Biopobieranie w zespole mielodysplastycznym (P-MDS) (P-MDS)

Celem biokolekcji jest odpowiedź na 3 projekty naukowe w MDS:

Projekt 1: anomalie splicingu w MDS z mutacjami SF3B1: Około 95% genów kodujących u ludzi podlega alternatywnemu splicingowi, złożonemu, wysoce regulowanemu mechanizmowi, który różnicuje proteom poprzez definiowanie wielu białek z jednego genu. Deregulację splicingu obserwuje się w wielu nowotworach i hemopatiach (przegląd Yoshida i in., 2014), zwłaszcza w zespołach mielodysplastycznych. Ponad połowa pacjentów z MDS ma nabytą mutację w genie zaangażowanym w splicing przekaźników pre-RNA. Gen SF3B1 (czynnik splicingowy 3B podjednostka 1), który koduje białko zaangażowane w rozpoznawanie miejsc splicingowych 3', jest najczęściej mutowanym genem w SMD, z częstością 20-28% MDS i do 85% mielodysplastycznych zespoły z ukoronowanymi sideroblastami (Yoshida i in., 2011, Papaemmanuil i in., 2011). Funkcjonalne konsekwencje powstałych w ten sposób nieprawidłowości splicingu na patofizjologię MDS są dalekie od jasności. Analizy transkryptomu (za pomocą RNA-seq) przeprowadzone ostatnio w różnych nabytych patologiach wykazały, że najczęstsze warianty genu SF3B1 prowadzą do tworzenia nieprawidłowych transkryptów przez wykorzystanie 3' tajemniczego miejsca splicingu. Badacze starają się zbadać funkcjonalne implikacje mutacji SF3B1 stwierdzonych u pacjentów z MDS, w szczególności na tworzenie sideroblastów w koronie. Badacze chcą zidentyfikować, za pomocą RNAseq, nieprawidłowe połączenia, których ekspresja jest specyficzna w komórkach pacjentów z MDS ze zmutowanym SF3B1 i które mogłyby wpływać na transkrypty genów zaangażowanych w metabolizm żelaza lub jego regulację. W tym celu badacze wykorzystają komórki uzyskane ze szpiku pacjentów z SMD SF3B1WT w porównaniu z SF3B1K700E i zebrane w laboratorium Genetyki Chromosomalnej, miejscu CRB CHRU w Brześciu. Badacze przeanalizują następnie funkcjonalne reperkusje związane z obecnością tych nieprawidłowych połączeń na komórkach w hodowli tych samych pacjentów (wykrywanie pewnych białek, analizy enzymatyczne itp.). Zbieranie danych biologicznych i klinicznych od tych pacjentów jest niezbędne do interpretacji wyników. Ten projekt jest częścią bardziej globalnego podejścia do badania różnych anomalii splicingu w tej patologii.

Projekt 2: nieprawidłowości splicingu w MDS z nieprawidłowościami chromosomalnymi, takimi jak delecja 5q: Delecje chromosomu 5 są najczęstszymi nieprawidłowościami strukturalnymi w MDS i stanowią dobrą jednostkę prognostyczną, jeśli są izolowane lub związane z anomalią, oraz złe rokowanie, jeśli są związane z więcej niż 3 nieprawidłowościami chromosomalnymi. Dwa geny zlokalizowane na chromosomach 5 kodują białka kompleksu biorącego udział w splicingu pre-messengerowych RNA: gen RBM22 (RNA Binding Motif Protein 22) i gen SLU7 (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Badacze chcą zidentyfikować podgrupy pacjentów z utratą tych 2 genów lub utratą RBM22 i zachowaniem SLU7. Czy utrata jednego lub obu genów odgrywa rolę w patogenezie MDS z delecjami chromosomowymi i czy wiąże się z zaostrzeniem choroby? Zrozumienie tych mechanizmów może mieć również wpływ na postępowanie terapeutyczne w tej patologii.

Badanie tych nieprawidłowości chromosomalnych związanych z nieprawidłowościami splicingu w MDS dla laboratorium genetyki chromosomalnej zarówno z perspektywy diagnostycznej, jak i badawczej. Kilka przeprowadzonych prac zaowocowało licznymi publikacjami naukowymi z międzynarodowym komitetem czytelniczym od kilku lat.

Projekt 3: Ewolucja MDS w ostrej białaczce szpikowej (AML) Ponad jedna trzecia pacjentów z MDS rozwija się w AML. Badacze chcą skupić się na tej grupie pacjentów i zrozumieć klonalną architekturę ich złośliwych komórek, aby wykryć nowe markery prognostyczne powolnego lub szybkiego postępu choroby.