Biosammlung bei myelodysplastischem Syndrom (P-MDS) (P-MDS)

Das Ziel der Biosammlung ist es, auf 3 wissenschaftliche Projekte in MDS zu reagieren:

Projekt 1: Spleißanomalien bei MDS mit SF3B1-Mutationen: Ungefähr 95 % der kodierenden Gene beim Menschen unterliegen alternativem Spleißen, einem komplexen, stark regulierten Mechanismus, der das Proteom diversifiziert, indem mehrere Proteine ​​aus einem einzigen Gen definiert werden. Eine Deregulierung des Spleißens wird bei vielen Krebsarten und Hämopathien beobachtet (Review Yoshida et al., 2014), insbesondere bei myelodysplastischen Syndromen. Mehr als die Hälfte der MDS-Patienten weisen eine erworbene Mutation in einem Gen auf, das am Spleißen von Prä-RNA-Botenstoffen beteiligt ist. Das SF3B1-Gen (Spleißfaktor 3B Untereinheit 1), das ein Protein kodiert, das an der Erkennung von 3'-Spleißstellen beteiligt ist, ist das am häufigsten mutierte Gen bei SMDs, mit einer Häufigkeit von 20-28 % bei MDS und bis zu 85 % bei Myelodysplastikern Syndrome mit gekrönten Sideroblasten (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). Die funktionellen Auswirkungen der so erzeugten Spleißanomalien auf die Pathophysiologie von MDS sind alles andere als klar. Die Transkriptomanalysen (durch RNA-seq), die kürzlich in verschiedenen erworbenen Pathologien durchgeführt wurden, zeigen, dass die häufigsten Varianten des SF3B1-Gens zur Bildung von abweichenden Transkripten durch die Verwendung einer kryptischen 3'-Spleißstelle führen. Die Forscher versuchen, die funktionellen Auswirkungen von SF3B1-Mutationen, die bei MDS-Patienten gefunden wurden, insbesondere auf die Bildung von Sideroblasten in der Krone zu untersuchen. Die Forscher wollen durch RNAseq die abweichenden Verbindungen identifizieren, die spezifisch in den Zellen von MDS-Patienten mit mutiertem SF3B1 exprimiert werden und die Transkripte von Genen beeinflussen würden, die am Eisenstoffwechsel oder seiner Regulation beteiligt sind. Dazu werden die Ermittler die Zellen verwenden, die aus dem Knochenmark von SMD-SF3B1WT-Patienten im Vergleich zu SF3B1K700E gewonnen und im Labor für Chromosomengenetik, Standort des CRB des CHRU von Brest, gesammelt wurden. Die Ermittler werden dann die funktionellen Auswirkungen analysieren, die mit dem Vorhandensein dieser abweichenden Verbindungen auf die Zellen in der Kultur derselben Patienten verbunden sind (Nachweis bestimmter Proteine, enzymatische Analysen usw.). Die Erhebung biologischer und klinischer Daten dieser interessierenden Patienten ist für die Interpretation der Ergebnisse unerlässlich. Dieses Projekt ist Teil eines umfassenderen Ansatzes zur Untersuchung der verschiedenen Spleißanomalien in dieser Pathologie.

Projekt 2: Spleißanomalien bei MDS mit Chromosomenanomalien wie 5q-Deletion: Chromosom-5-Deletionen sind die häufigsten strukturellen Anomalien bei MDS und stellen eine gute prognostische Entität dar, wenn sie isoliert oder mit einer Anomalie assoziiert sind, und eine schlechte Prognose, wenn sie mit mehr als 3 Chromosomenanomalien assoziiert sind. Zwei Gene, die sich auf Chromosomen 5 befinden, codieren Proteine ​​eines Komplexes, der am Spleißen von Prä-Messenger-RNAs beteiligt ist: das RBM22-Gen (RNA Binding Motif Protein 22) und das SLU7-Gen (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Die Forscher wollen Untergruppen von Patienten mit Verlust dieser 2 Gene oder Verlust von RBM22 und Erhaltung von SLU7 identifizieren. Spielt der Verlust eines oder beider Gene eine Rolle in der Pathophysiogenese von MDS mit Chromosomendeletionen und ist er mit einer Verschlechterung der Erkrankung verbunden? Das Verständnis dieser Mechanismen könnte sich auch auf das therapeutische Management dieser Pathologie auswirken.

Die Untersuchung dieser chromosomalen Anomalien im Zusammenhang mit Spleißanomalien bei MDS für das Labor für Chromosomengenetik sowohl aus diagnostischer als auch aus Forschungsperspektive. Mehrere durchgeführte Arbeiten haben zu zahlreichen wissenschaftlichen Veröffentlichungen mit einem internationalen Lesekomitee für mehrere Jahre geführt.

Projekt 3: Entwicklung von MDS bei akuter myeloischer Leukämie (AML) Mehr als ein Drittel der Patienten mit MDS entwickelt sich zu AML. Die Forscher wollen sich auf diese Patientengruppe konzentrieren und die klonale Architektur ihrer bösartigen Zellen verstehen, um neue prädiktive Marker für einen trägen oder schnellen Krankheitsverlauf zu erkennen.