骨髄異形成症候群 (P-MDS) のバイオコレクション (P-MDS)

バイオコレクションの目的は、MDS の 3 つの科学プロジェクトに対応することです。

プロジェクト 1: SF3B1 変異を伴う MDS のスプライシング異常: ヒトのコード遺伝子の約 95% は、単一遺伝子から複数のタンパク質を定義することによってプロテオームを多様化する、複雑で高度に制御されたメカニズムである選択的スプライシングを受けます。 スプライシングの規制緩和は、多くの癌および血液障害で観察されます (レビュー Yoshida et al., 2014)、特に骨髄異形成症候群で見られます。MDS 患者の半数以上が、プレ RNA メッセンジャーのスプライシングに関与する遺伝子に後天的変異を示します。 3' スプライス部位の認識に関与するタンパク質をコードする SF3B1 遺伝子 (スプライス因子 3B サブユニット 1) は、SMD で最も頻繁に変異する遺伝子であり、MDS の頻度は 20 ～ 28%、骨髄異形成の頻度は最大 85% です。冠状鉄芽細胞を伴う症候群 (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011)。 このように生成されたスプライシング異常が MDS の病態生理学に及ぼす機能的な影響は、明らかではありません。 トランスクリプトーム解析 (RNA-seq による) は、SF3B1 遺伝子の最も頻繁な変異体が 3' 潜在スプライシング部位の使用によって異常な転写産物の形成をもたらす、さまざまな後天性病状で最近実施されました。 研究者らは、MDS 患者に見られる SF3B1 変異の機能的意義、特にクラウンの鉄芽球の形成に関する研究を目指しています。 研究者らは、RNAseq によって、変異した SF3B1 を持つ MDS 患者の細胞で特異的に発現し、鉄代謝またはその調節に関与する遺伝子の転写に影響を与える異常な結合を特定したいと考えています。 このために、調査員は、SMD SF3B1WT 患者と SF3B1K700E の骨髄から得られ、ブレストの CHRU の CRB のサイトである染色体遺伝学研究所で収集された細胞を使用します。 その後、研究者は、これらの同じ患者の培養細胞におけるこれらの異常な結合の存在に関連する機能的影響を分析します (特定のタンパク質の検出、酵素分析など)。 関心のあるこれらの患者からの生物学的および臨床的データの収集は、結果の解釈に不可欠です。 このプロジェクトは、この病理学におけるさまざまなスプライシング異常の研究へのよりグローバルなアプローチの一部です。

プロジェクト 2: 5q 欠失などの染色体異常を伴う MDS のスプライシング異常 : 5 番染色体の欠失は MDS で最も頻度の高い構造異常であり、分離されているか異常に関連している場合は予後良好なエンティティを構成し、3 つ以上の染色体異常に関連している場合は予後不良を構成します。 第 5 染色体上に位置する 2 つの遺伝子は、プレメッセンジャー RNA のスプライシングに関与する複合体のタンパク質をコードします: RBM22 遺伝子 (RNA Binding Motif Protein 22) および SLU7 遺伝子 (SLU7 Homolog Splicing Factor)。

研究者は、これら 2 つの遺伝子が失われた患者、または RBM22 が失われて SLU7 が保存された患者のサブグループを特定したいと考えています。 一方または両方の遺伝子の喪失は、染色体欠失を伴う MDS の病態生理に関与しており、疾患の悪化と関連していますか? これらのメカニズムを理解することは、この病状の治療管理にも影響を与える可能性があります。

MDS のスプライシング異常に関連するこれらの染色体異常の研究は、診断と研究の両方の観点から、染色体遺伝学研究室で行われます。 実施されたいくつかの研究は、数年間にわたって国際的な読書委員会とともに数多くの科学出版物を生み出してきました。

プロジェクト 3: 急性骨髄性白血病 (AML) における MDS の進展 MDS 患者の 3 分の 1 以上が AML に進行します。 研究者は、このグループの患者に焦点を当て、悪性細胞のクローン構造を理解し、緩慢または急速な疾患進行の新しい予測マーカーを検出したいと考えています。