Biocolección en Síndrome MieloDisplásico (P-MDS) (P-MDS)

El objetivo de la biocolección es dar respuesta a 3 proyectos científicos en MDS:

Proyecto 1: anomalías de empalme en MDS con mutaciones SF3B1: aproximadamente el 95 % de los genes codificantes en humanos están sujetos a empalme alternativo, un mecanismo complejo y altamente regulado que diversifica el proteoma al definir múltiples proteínas a partir de un solo gen. La desregulación del splicing se observa en muchos cánceres y hemopatías (revisión Yoshida et al., 2014), especialmente en los síndromes mielodisplásicos. Más de la mitad de los pacientes con SMD presentan una mutación adquirida en un gen implicado en el splicing de los pre-ARN mensajeros. El gen SF3B1 (subunidad 1 del factor de empalme 3B), que codifica una proteína implicada en el reconocimiento de los sitios de empalme 3', es el gen mutado con mayor frecuencia en los SMD, con una frecuencia del 20-28 % de SMD, y hasta del 85 % de los mielodisplásicos. síndromes con sideroblastos coronados (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). Las consecuencias funcionales de las anomalías de empalme así generadas sobre la fisiopatología de los SMD están lejos de ser claras. Los análisis de transcriptoma (por RNA-seq) llevados a cabo recientemente en diversas patologías adquiridas muestran que las variantes más frecuentes del gen SF3B1 conducen a la formación de transcritos aberrantes mediante el uso de un sitio de corte y empalme críptico 3'. Los investigadores buscan estudiar las implicaciones funcionales de las mutaciones SF3B1 encontradas en pacientes con SMD, en particular, en la formación de sideroblastos en la corona. Los investigadores quieren identificar, mediante RNAseq, las uniones aberrantes expresadas específicamente en las células de pacientes con SMD con SF3B1 mutado, y que afectarían a las transcripciones de genes implicados en el metabolismo del hierro o su regulación. Para ello, los investigadores utilizarán las células obtenidas de la médula de pacientes SMD SF3B1WT versus SF3B1K700E y recogidas en el laboratorio de Genética Cromosómica, sede del CRB de la CHRU de Brest. A continuación, los investigadores analizarán las repercusiones funcionales asociadas a la presencia de estas uniones aberrantes en las células en cultivo de estos mismos pacientes (detección de determinadas proteínas, análisis enzimáticos, etc.). La recogida de datos biológicos y clínicos de estos pacientes de interés es fundamental para la interpretación de los resultados. Este proyecto forma parte de un enfoque más global para el estudio de las diversas anomalías de empalme en esta patología.

Proyecto 2: anomalías de empalme en SMD con anomalías cromosómicas como la deleción 5q: Las deleciones del cromosoma 5 son las anomalías estructurales más frecuentes en los SMD y constituyen una entidad de buen pronóstico si están aisladas o asociadas a una anomalía y de mal pronóstico si se asocian a más de 3 anomalías cromosómicas. Dos genes situados en los cromosomas 5 codifican proteínas de un complejo implicado en el empalme de los ARN premensajero: el gen RBM22 (RNA Binding Motif Protein 22) y el gen SLU7 (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Los investigadores quieren identificar subgrupos de pacientes con pérdida de estos 2 genes o pérdida de RBM22 y conservación de SLU7. ¿La pérdida de uno o ambos genes juega un papel en la fisiopatología de los SMD con deleciones cromosómicas y se asocia con el empeoramiento de la enfermedad? La comprensión de estos mecanismos también podría tener un impacto en el manejo terapéutico de esta patología.

El estudio de estas anomalías cromosómicas asociadas a anomalías de empalme en SMD para el laboratorio de genética cromosómica tanto desde una perspectiva diagnóstica como de investigación. Varios trabajos realizados han dado lugar a numerosas publicaciones científicas con un comité de lectura internacional desde hace varios años.

Proyecto 3: Evolución de los SMD en la leucemia mieloide aguda (LMA) Más de un tercio de los pacientes con SMD progresan a LMA. Los investigadores quieren centrarse en este grupo de pacientes y comprender la arquitectura clonal de sus células malignas para detectar nuevos marcadores predictivos de progresión indolente o rápida de la enfermedad.