Biosamling ved myelodysplastisk syndrom (P-MDS) (P-MDS)

Målet med biosamlingen er å svare på 3 vitenskapelige prosjekter i MDS:

Prosjekt 1: spleising av anomalier i MDS med SF3B1-mutasjoner: Omtrent 95 % av de kodende genene hos mennesker blir utsatt for alternativ spleising, en kompleks, høyt regulert mekanisme som diversifiserer proteomet ved å definere flere proteiner fra et enkelt gen. Deregulering av spleising er observert i mange kreftformer og hemopatier (gjennomgang Yoshida et al., 2014), spesielt ved myelodysplastiske syndromer Mer enn halvparten av MDS-pasienter presenterer en ervervet mutasjon i et gen som er involvert i spleisingen av pre-RNA-budbringere. SF3B1-genet (spleisefaktor 3B underenhet 1), som koder for et protein involvert i gjenkjennelsen av 3 'spleisesteder, er det mest muterte genet i SMD-er, med en frekvens på 20-28% MDS, og opptil 85% av myelodysplastisk syndromer med kronede sideroblaster (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). De funksjonelle konsekvensene av skjøteavvikene som genereres på patofysiologien til MDS er langt fra klare. Transkriptomanalysene (ved RNA-seq) utført nylig i forskjellige ervervede patologier at de hyppigste variantene av SF3B1-genet fører til dannelsen av avvikende transkripsjoner ved bruk av et 3 'kryptisk spleisested. Etterforskerne søker å studere de funksjonelle implikasjonene av SF3B1-mutasjoner funnet hos MDS-pasienter, spesielt på dannelsen av sideroblaster i kronen. Etterforskerne ønsker å identifisere, ved hjelp av RNAseq, de avvikende knutepunktene som er spesifikt uttrykt i cellene til MDS-pasienter med mutert SF3B1, og som vil påvirke transkripsjoner av gener involvert i jernmetabolisme eller regulering av det. For dette vil etterforskerne bruke cellene hentet fra margen til SMD SF3B1WT-pasienter versus SF3B1K700E og samlet i Chromosomal Genetics-laboratoriet, stedet for CRB av CHRU i Brest. Etterforskerne vil deretter analysere de funksjonelle konsekvensene forbundet med tilstedeværelsen av disse avvikende knutepunktene på cellene i kultur av de samme pasientene (påvisning av visse proteiner, enzymatiske analyser, etc.). Innsamling av biologiske og kliniske data fra disse pasientene av interesse er avgjørende for tolkningen av resultatene. Dette prosjektet er en del av en mer global tilnærming til studiet av de ulike spleiseanomaliene i denne patologien.

Prosjekt 2: spleising av abnormiteter i MDS med kromosomavvik som 5q-delesjon : Kromosom 5-delesjoner er de hyppigste strukturelle abnormitetene i MDS og utgjør en god prognostisk enhet hvis de er isolert eller assosiert med en anomali og dårlig prognose hvis assosiert med mer enn 3 kromosomavvik. To gener lokalisert på kromosom 5 koder for proteiner av et kompleks som er involvert i skjøting av pre-messenger RNA: RBM22 genet (RNA Binding Motif Protein 22) og SLU7 genet (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Etterforskerne ønsker å identifisere undergrupper av pasienter med tap av disse 2 genene eller tap av RBM22 og konservering av SLU7. Spiller tap av ett eller begge gener en rolle i patofysiogenesen av MDS med kromosomdelesjoner og er det assosiert med forverring av sykdommen? Å forstå disse mekanismene kan også ha en innvirkning på den terapeutiske behandlingen av denne patologien.

Studiet av disse kromosomavvikene assosiert med skjøteavvik i MDS for det kromosomale genetikklaboratoriet både fra et diagnostisk og forskningsperspektiv. Flere utførte arbeider har gitt opphav til en rekke vitenskapelige publikasjoner med en internasjonal lesekomité i flere år.

Prosjekt 3: Evolusjon av MDS ved akutt myeloid leukemi (AML) Mer enn en tredjedel av pasienter med MDS utvikler seg til AML. Etterforskerne ønsker å fokusere på denne gruppen pasienter og forstå den klonale arkitekturen til deres ondartede celler for å oppdage nye prediktive markører for indolent eller rask sykdomsprogresjon.