Étude de phase 2a sur HU6 chez des sujets ayant une graisse hépatique élevée et des volontaires avec un IMC élevé

Critère d'intégration:

• 1. Homme ou femme adulte, âgé de 28 à 65 ans (inclus) au moment du consentement éclairé avec un IMC compris entre 28,0 et 45,0 kg/m2 (inclus).

  1. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être non allaitants, non enceintes comme confirmé par un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et accepter de continuer à utiliser une méthode de contraception efficace pendant au moins 4 semaines ou une méthode de barrière pendant 2 semaines avant la première administration du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (section 8.3.2).
  2. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas donner d'ovules pendant l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
  3. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles (par exemple, hystérectomie, ligature bilatérale des trompes, ovariectomie) ou ménopausées (pas de règles pendant> 1 an avec hormone folliculo-stimulante (FSH)> 40 U / L lors du dépistage).

  4. Les sujets masculins qui n'ont pas subi de vasectomie et/ou les sujets qui ont subi une vasectomie mais qui n'ont pas subi 2 tests de sperme négatifs après la chirurgie doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

     2. Inclusion selon l'évaluation de l'état de santé général par l'investigateur et documentée par les antécédents médicaux, l'examen physique, les évaluations des signes vitaux, l'ECG à 12 dérivations, les évaluations de laboratoire clinique et les observations générales.

  1. Les sujets doivent prendre des doses stables de médicaments pour les affections sous-jacentes liées à l'obésité pendant au moins 2 mois avant le dépistage.
  2. Les sujets diabétiques peuvent être traités avec de la metformine, des inhibiteurs de la DPP-4 ou des sulfonylurées, mais doivent être à des doses stables pendant au moins 2 mois avant le dépistage.
  3. Lors du dépistage, certaines valeurs de laboratoire peuvent être en dehors de la plage de référence si elles sont proportionnelles à l'obésité sous-jacente ou au dysfonctionnement métabolique associé chez le sujet éligible (par exemple, dyslipidémie et hyperglycémie), à ​​moins que ces anomalies suggèrent une condition sous-jacente qui peut avoir un impact sur la sécurité du sujet dans l'essai ou interférer avec l'évaluation de HU6 ou affecter l'interprétation des résultats de l'étude.
  4. Les anomalies ou les écarts en dehors des plages normales pour d'autres évaluations considérées comme cliniquement significatives par l'investigateur (tests cliniques de laboratoire, ECG, signes vitaux, examen physique) peuvent être répétés une fois à la discrétion du ou des investigateurs. Les résultats qui continuent d'être en dehors des plages normales doivent être jugés par l'investigateur comme non cliniquement significatifs et acceptables pour la participation à l'étude.
  5. Les sujets présentant une élévation de la bilirubine non conjuguée en raison d'un syndrome de Gilbert présumé sont autorisés.

  6. Le sujet doit être euthyroïdien, tel qu'évalué par un profil thyroïdien utilisant des tests de thyréostimuline (TSH) et de thyroxine libre (T4) lors du dépistage. Les sujets ayant des antécédents stables de maladie thyroïdienne et qui ont pris des doses stables de médicaments thyroïdiens pendant au moins 4 mois peuvent être inscrits.

     3. Score CAP Fibroscan® > 300 dB/m. 4. ≥ 8 % de graisse hépatique par IRM-PDFF. 5. Comprend les procédures et les exigences de l'étude et fournit un consentement éclairé écrit et une autorisation pour la divulgation d'informations de santé protégées.

     6. Volonté et capable de se conformer aux exigences du protocole d'étude.

     Critère d'exclusion:

Les sujets seront exclus de l'étude si l'un des critères suivants est rempli :

1. Diabète insulino-contrôlé.
2. Enceinte ou allaitante ou envisage de devenir enceinte.
3. Intolérance à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou avec des conditions contre-indiquées pour les procédures d'IRM, y compris, mais sans s'y limiter, l'incapacité à s'adapter au scanner IRM ou aux clips chirurgicaux/implants métalliques/éclats d'obus. Les sujets ne doivent pas être claustrophobes, avoir des antécédents de claustrophobie ou d'intolérance aux espaces fermés ou exigus.
4. Gain ou perte de poids> 5% dans les 3 mois précédant l'étude ou> 10% dans les 6 mois précédant le dépistage.
5. Antécédents d'anneau abdominal, de ballon intragastrique, de manchon duodénal-jéjunal ou de chirurgie bariatrique dans les 5 ans suivant le dépistage, plans de chirurgie bariatrique avant la fin de la participation à l'étude ou plans de perte de poids au cours de cette étude soit par un régime alimentaire spécial, programme d'exercice ou les deux.
6. Antécédents d'hyperthermie maligne.
7. Antécédents d'éruptions cutanées chroniques graves et récurrentes de cause inconnue.
8. Antécédents ou maladie cardiovasculaire actuelle cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, arythmies cardiaques, syncope, angor instable, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, insuffisance cardiaque congestive ou hypertension non contrôlée. (L'hypertension non contrôlée est définie comme une pression artérielle systolique ≥160 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥100 mmHg basée sur une moyenne de trois déterminations au repos en position assise avec un brassard de taille appropriée).
9. Fréquence cardiaque au repos <45 ou >110 bpm.

10. Sur ECG de dépistage ou par anamnèse :

    1. Un allongement de base marqué de l'intervalle QT/QTcF (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTcF > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes).
    2. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (TdP) (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou antécédents familiaux de mort cardiaque subite d'origine inconnue.
11. Maladie rénale, greffe de rein ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 50 mL/min/1,73 m2 basé sur l'équation de créatinine CKD-EPI (NKF 2009 ; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Maladie pulmonaire importante nécessitant une médication quotidienne chronique, y compris la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), l'emphysème, la fibrose pulmonaire ou l'asthme.
13. Syndrome d'hypoventilation d'obésité (SOH) non traité ou apnée obstructive du sommeil (SAOS).
14. Antécédents ou maladie hépatique active (aiguë ou chronique) autre que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD)/stéatohépatite non alcoolique (NASH), telle que, mais sans s'y limiter, la maladie hépatique auto-immune, l'hépatite virale, l'hémochromatose génétique, la cirrhose biliaire primitive, la maladie de Wilson, déficit en alpha-1-antitrypsine, maladie hépatique due à l'alcool, stéatose hépatique aiguë de la grossesse ou maladie hépatique induite par des médicaments (y compris l'acétaminophène).
15. Antécédents ou traitement d'une gastroparésie cliniquement significative, d'une maladie inflammatoire de l'intestin ou de toute intervention chirurgicale du tractus gastro-intestinal supérieur à l'exception de la cholécystectomie ou des interventions gastriques mineures approuvées par le moniteur médical.
16. Antécédents de cirrhose et/ou de décompensation hépatique, y compris ascite, encéphalopathie hépatique ou hémorragie variqueuse.
17. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant le dépistage ou de pancréatite chronique quelle qu'en soit la cause.
18. Concentrations de triglycérides sériques supérieures à 500 mg/dL.
19. HbA1c > 9,0 %.
20. Antécédents familiaux (mère/père/frère/sœur) et/ou personnels de décollement de la rétine à tout moment dans le passé.
21. Tout antécédent ou diagnostic actuel de glaucome.

22. Preuve des éléments suivants lors de l'examen ophtalmologique de dépistage :

    1. Pathologie rétinienne périphérique nécessitant un traitement, déchirures rétiniennes ou treillis nécessitant un traitement.
    2. Rétinopathie diabétique avec exsudats macula ou œdème macula comme le montre la tomographie par cohérence optique (OCT) et l'examen.
    3. Toute maladie maculaire active qui affecte la vision, y compris le plissement de la macula (membrane épirétinienne) et la dégénérescence maculaire.
    4. Cataracte visuellement significative telle que déterminée par l'ophtalmologiste.
    5. Toute injection intravitréenne antérieure d'agents anti-VEGF pour la dégénérescence maculaire.
    6. Antécédents de vitrectomie.
23. Antécédents de néoplasmes malins dans les 5 ans suivant le dépistage, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, du carcinome cervical in situ ou du cancer de la prostate qui ne nécessite pas actuellement ou ne devrait pas nécessiter de radiothérapie, de chimiothérapie et / ou d'interventions chirurgicales ou pour initier un traitement hormonal .
24. Histoire de la transplantation d'organes.
25. A reçu un vaccin COVID-19 moins d'une semaine avant le dosage (Visite 2 / Jour 1) et/ou prévoit de recevoir un vaccin COVID-19 pendant la période d'étude.
26. Antécédents d'abus important de drogues dans l'année précédant le dépistage ou usage fréquent de drogues douces (telles que la marijuana) dans les 3 mois précédant la visite de dépistage, ou de drogues dures (telles que la cocaïne, la phencyclidine [PCP], les dérivés opioïdes, y compris l'héroïne, et dérivés d'amphétamine) dans l'année précédant le dépistage.
27. Antécédents d'alcoolisme au cours des 2 dernières années ou preuves actuelles de consommation excessive d'alcool, telles qu'évaluées par une évaluation de dépistage à l'aide du test d'identification des troubles liés à la consommation d'alcool (AUDIT, Thompson 2018 [annexe A]), et antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant environ 14 verres/semaine pour les hommes et 7 verres/semaine pour les femmes [1 verre = 4 onces (120 ml) de vin ou 12 onces (360 ml) de bière ou 1 once (30 ml) d'alcool fort] dans les 6 mois suivant le dépistage, tel que déterminé par l'Enquêteur.
28. Dépistage positif de drogues dans l'urine pour les drogues d'abus ou résultat positif au test sanguin de phosphatidyléthanol (PEth)> 25 ng / ml lors du dépistage.
29. Vapotage régulier actuel ou plus de 5 cigarettes ou l'équivalent par semaine. L'utilisation de patchs à la nicotine pour arrêter de fumer est autorisée.
30. Résultats de test positifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), de l'anticorps du virus de l'hépatite C (Ac VHC) ou de l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH1/2).
31. Neutropénie, définie comme un nombre absolu de neutrophiles ≤ 1 000/μL.
32. AST ou ALT sérique > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) au moment du dépistage. (Une répétition du test peut être autorisée dans les 7 jours à la discrétion de l'enquêteur).
33. Bilirubine totale> LSN, sauf si elle est due au syndrome de Gilbert ou si elle est considérée comme une variabilité normale en l'absence d'autre insuffisance hépatique cliniquement pertinente approuvée par le moniteur médical.
34. Rapport international normalisé (INR) ≥ 1,3 lors de la sélection s'il existe d'autres preuves d'une insuffisance hépatique significative potentielle.
35. Participation à un autre essai clinique au moment du dépistage ou exposition à tout agent expérimental, y compris topique, dans les 30 jours suivant le dépistage ou 5 demi-vies, si demi-vie connue.
36. Aucun tatouage ou piercing au cours de l'étude. Toute condition médicale physique ou psychologique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, rendrait peu probable que le sujet soit en mesure de se conformer aux exigences de l'étude ou serait incapable de terminer l'étude.
37. Toute condition qui, selon l'investigateur, interférerait avec sa capacité à fournir un consentement éclairé écrit, à se conformer aux instructions de l'étude, ou qui pourrait confondre l'interprétation des résultats de l'étude ou exposer le sujet à un risque indu.

38. Hypersensibilité connue ou potentielle à HU6 ou à ses excipients.

    Médicaments interdits (utilisation actuelle) :

39. Tout supplément à base de plantes, médicament en vente libre, vente par correspondance ou médicament sur ordonnance pour perdre du poids.
40. Stimulants sur ordonnance ou en vente libre, y compris : dextroamphétamine/Dexedrine, produit combiné dextroamphétamine/amphétamine/Adderall ou méthylphénidate (Ritalin®, Concerta®).
41. Thiazolidinediones (TZD) : pioglitazone/Actos, rosiglitazone/Avandia.
42. Agonistes du Glucagon-like peptide 1 (GLP1) : exénatide/Byetta/Bydureon, lixisénatide/Adlyxine, liraglutide/Victoza, dulaglutide/Trulicity, sémaglutide/Ozempic.
43. Inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) : canagliflozine/Invokana, dapagliflozine/Farxiga, empagliflozine/Jardiance, ertugliflozine/Steglatro.
44. Vitamine E : utilisation d'ursodiol ou de vitamine E à forte dose > 400 UI/jour pendant au moins un mois au cours des 6 derniers mois ou début d'une dose élevée de vitamine E au cours des 3 derniers mois suivant le dépistage.
45. Utilisation récente (dans les 3 mois suivant le dépistage) ou actuelle d'acide obéticholique/Ocaliva, de corticostéroïdes systémiques, de méthotrexate, de tamoxifène, d'amiodarone ou d'utilisation à long terme de tétracyclines.
46. Warfarine, héparine, inhibiteurs du facteur Xa (dabigatran betrixaban edoxaban, apixaban et rivaroxaban).
47. Médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QT/QTc et qui sont connus pour être associés à un risque accru de torsade des pointes, tel qu'identifié dans la catégorie de la liste du site Web https://crediblemeds.org/ « Risque connu » (annexe B).
48. Produits contenant du cannabidiol (CBD).