Vaiheen 2a tutkimus HU6:sta vapaaehtoisilla, joilla on kohonnut maksarasva ja korkea painoindeksi

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Aikuiset miehet tai naiset, 28–65-vuotiaat (mukaan lukien) tietoisen suostumuksen ajankohtana ja joiden BMI on 28,0–45,0 kg/m2 (mukaan lukien).

  1. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla imettämättömiä eivätkä raskaana, mikä vahvistettiin seulonnassa tehdyllä negatiivisella virtsaraskaustestillä, ja suostua jatkamaan tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöä vähintään 4 viikon ajan tai estemenetelmän käyttöä 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa 30 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (kohta 8.3.2).
  2. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa luovuttaa munasoluja tutkimuksen aikana ja vähintään 30 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
  3. Naishenkilöiden, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on oltava kirurgisesti steriilejä (esim. kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligaation, munanpoisto) tai postmenopausaalisten (ei kuukautisia yli vuoden ajan follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) kanssa >40 U/L seulonnassa).

  4. Miesten, joille ei ole tehty vasektomiaa ja/tai koehenkilöiden, joille on tehty vasektomia, mutta joilla ei ole ollut 2 negatiivista siittiötestitulosta leikkauksen jälkeen, on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta 30 päivään asti. viimeinen tutkimuslääkeannos ja olla luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 30 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

     2. Sisällytä tutkijan yleisen lääketieteellisen tilan arvioinnin ja sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen arvioinnin, 12-kytkentäisen EKG:n, kliinisen laboratorioarvioinnin ja yleisten havaintojen perusteella dokumentoituna.

  1. Potilaiden on saatava vakailla annoksilla lääkkeitä liikalihavuuteen liittyvien perussairauksien hoitoon vähintään 2 kuukauden ajan ennen seulontaa.
  2. Diabetespotilaita voidaan hoitaa metformiinilla, DPP-4:n estäjillä tai sulfonyyliureoilla, mutta heidän on oltava vakailla annoksilla vähintään 2 kuukautta ennen seulontaa.
  3. Seulonnassa tietyt laboratorioarvot voivat olla vertailualueen ulkopuolella, jos ne ovat oikeassa suhteessa taustalla olevaan liikalihavuuteen tai siihen liittyvään aineenvaihduntahäiriöön (esimerkiksi dyslipidemia ja hyperglykemia), elleivät nämä poikkeavuudet viittaa taustalla olevaan sairauteen, joka voi vaikuttaa koehenkilön turvallisuuteen tutkimuksessa. tai häiritä HU6:n arviointia tai vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan.
  4. Poikkeamat tai poikkeamat normaalien rajojen ulkopuolella muissa arvioinneissa, joita tutkija pitää kliinisesti merkittävinä (kliiniset laboratoriotutkimukset, EKG, elintoiminnot, fyysinen tutkimus) voidaan toistaa kerran tutkijan harkinnan mukaan. Tutkijan on arvioitava tulokset, jotka ovat edelleen normaalien rajojen ulkopuolella, että ne eivät ole kliinisesti merkittäviä ja hyväksyttäviä tutkimukseen osallistumista varten.
  5. Potilaat, joilla on kohonnut konjugoimaton bilirubiini oletetun Gilbertin oireyhtymän vuoksi, ovat sallittuja.

  6. Potilaalla on oltava eutyroidi, joka on arvioitu kilpirauhasprofiililla käyttämällä kilpirauhasta stimuloivaa hormonia (TSH) ja vapaata tyroksiinia (T4) seulonnassa. Mukaan voidaan ottaa henkilöt, joilla on vakaa kilpirauhassairaus ja jotka ovat saaneet vakaita annoksia kilpirauhaslääkkeitä vähintään 4 kuukauden ajan.

     3. Fibroscan® CAP -pistemäärä> 300 dB/m. 4. ≥8 % maksarasvaa MRI-PDFF:llä. 5. Ymmärtää tutkimuksen menettelyt ja vaatimukset ja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen ja luvan suojattujen terveystietojen luovuttamiseen.

     6. Haluaa ja kykenee noudattamaan tutkimusprotokollan vaatimuksia.

     Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Insuliinikontrolloitu diabetes.
2. raskaana tai imetät tai suunnittelet raskautta.
3. Magneettiresonanssikuvauksen (MRI) sietokyvyttömyys tai tilat, jotka ovat vasta-aiheisia MRI-toimenpiteille, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kyvyttömyys sovittaa magneettikuvaukseen tai kirurgisiin klipsiin/metallisiin implantteihin/sirpaleisiin. Koehenkilöt eivät saa olla klaustrofobisia, heillä ei saa olla klaustrofobiaa tai suvaita suljettuja tai pieniä tiloja.
4. Painon nousu tai lasku >5 % 3 kuukauden aikana ennen tutkimusta tai >10 % 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
5. Aiemmat lantionauhat, mahalaukunsisäinen ilmapallo, pohjukaissuolen ja jejunaal -hiha tai bariatrinen leikkaus 5 vuoden sisällä seulonnasta, suunnitelmat bariatrisesta leikkauksesta ennen tutkimukseen osallistumisen päättymistä tai suunnitelmat laihduttaa tämän tutkimuksen aikana joko erityisruokavalion, harjoitusohjelman tai molemmat.
6. Pahanlaatuinen hypertermia historiassa.
7. Aiempi krooninen vakava toistuva ihottuma tuntemattomasta syystä.
8. Aiempi tai nykyinen kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohalvaus, sydämen rytmihäiriöt, pyörtyminen, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai hallitsematon verenpaine. (Hallitsematon hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi ≥160 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥100 mmHg, joka perustuu keskimäärin kolmeen lepomääritykseen istuma-asennossa sopivan kokoisella mansetilla).
9. Leposyke <45 tai >110 bpm.

10. EKG:n seulonnassa tai historian perusteella:

    1. Huomattava QT/QTcF-ajan pidentyminen lähtötilanteessa (esim. toistuvasti osoitettu QTcF-aika > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla).
    2. Jos sinulla on muita Torsades de Pointes (TdP) -riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa) tai suvussa on esiintynyt tuntematonta alkuperää olevaa äkillistä sydänkuolemaa.
11. Munuaissairaus, munuaisensiirto tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) <50 ml/min/1,73 m2 perustuu CKD-EPI-kreatiniiniyhtälöön (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Merkittävä keuhkosairaus, joka vaatii kroonista päivittäistä lääkitystä, mukaan lukien krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), emfyseema, keuhkofibroosi tai astma.
13. Hoitamaton liikalihavuuden hypoventilaatio-oireyhtymä (OHS) tai obstruktiivinen uniapnea (OSA).
14. Aiempi tai aktiivinen (akuutti tai krooninen) maksasairaus, muu kuin alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) / alkoholiton steatohepatiitti (NASH), kuten autoimmuunisairaus, virushepatiitti, geneettinen hemokromatoosi, primaarinen sappikirroosi, Wilsonin tauti, alfa-1-antitrypsiinin puutos, alkoholin maksasairaus, raskauden akuutti rasvamaksa tai lääkkeiden (mukaan lukien asetaminofeeni) aiheuttama maksasairaus.
15. Aiemmin kliinisesti merkittävä gastropareesi, tulehduksellinen suolistosairaus tai mikä tahansa ylemmän maha-suolikanavan leikkaus, lukuun ottamatta kolekystektomiaa tai pieniä mahalaukatoimenpiteitä, jotka lääkäri on hyväksynyt.
16. Aiempi kirroosi ja/tai maksan vajaatoiminta, mukaan lukien askites, hepaattinen enkefalopatia tai suonikohjujen verenvuoto.
17. Aiempi akuutti haimatulehdus vuoden sisällä seulonnasta tai mistä tahansa syystä johtuva krooninen haimatulehdus.
18. Seerumin triglyseridipitoisuudet ylittävät 500 mg/dl.
19. HbA1c > 9,0 %.
20. Perhe (äiti/isä/sisarus) ja/tai henkilökohtainen verkkokalvon irtoaminen milloin tahansa menneisyydessä.
21. Mikä tahansa glaukooman historia tai nykyinen diagnoosi.

22. Todisteet seuraavista oftalmologisen tutkimuksen seulonnassa:

    1. Hoitoa vaativa perifeerinen verkkokalvon patologia, hoitoa vaativa verkkokalvon repeämä tai hila.
    2. Diabeettinen retinopatia, johon liittyy makulan eritteitä tai makulan turvotusta optisen koherenssitomografian (OCT) ja tutkimuksen mukaan.
    3. Mikä tahansa aktiivinen silmänpohjan sairaus, joka vaikuttaa näkökykyyn, mukaan lukien makulan rypytys (epiretinaalinen kalvo) ja silmänpohjan rappeuma.
    4. Silmälääkärin määrittämä visuaalisesti merkittävä kaihi.
    5. Mikä tahansa aikaisempi lasiaisensisäinen VEGF-lääkkeiden injektio silmänpohjan rappeuman hoitoon.
    6. Aiemman vitrektomian historia.
23. Anamneesissa pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä seulonnasta, paitsi tyvisolu- tai okasolu-ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai eturauhassyöpä, joka ei tällä hetkellä tai odotettavissa vaadi sädehoitoa, kemoterapiaa ja/tai kirurgisia toimenpiteitä tai hormonihoidon aloittamista .
24. Elinsiirtojen historia.
25. Sai COVID-19-rokotteen alle viikko ennen annostelua (käynti 2 / päivä 1) ja/tai aikoo saada COVID-19-rokotteen tutkimusjakson aikana.
26. Merkittävää huumeiden väärinkäyttöä vuoden aikana ennen seulontaa tai mietojen huumeiden (kuten marihuanan) toistuva käyttö 3 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä tai kovia huumeita (kuten kokaiinia, fensyklidiiniä [PCP], opioidijohdannaisia, mukaan lukien heroiinia, ja amfetamiinijohdannaiset) vuoden sisällä ennen seulontaa.
27. Alkoholismin historia viimeisen 2 vuoden ajalta tai nykyiset todisteet liiallisesta alkoholinkäytöstä, jotka on arvioitu seulonta-arvioinnissa käyttäen alkoholinkäyttöhäiriöiden tunnistustestiä (AUDIT, Thompson 2018 [Liite A]), ja säännöllinen alkoholinkäyttö yli noin 14 juomaa viikossa miehille ja 7 juomaa/viikko naisille [1 juoma = 4 unssia (120 ml) viiniä tai 12 unssia (360 ml) olutta tai 1 unssia (30 ml) väkevää alkoholijuomaa] 6 kuukauden sisällä seulonnasta, määrittämällä tutkija.
28. Positiivinen virtsan lääkeseulonta huumeiden väärinkäytölle tai positiivinen fosfatidyylietanoli (PEth) -veritestitulos >25 ng/ml seulonnassa.
29. Nykyinen säännöllinen höyrytys tai yli 5 savuketta tai vastaava määrä viikossa. Nikotiinilaastarien käyttö tupakoinnin lopettamiseen on sallittua.
30. Positiiviset testitulokset hepatiitti B -pinta-antigeenistä (HBsAg), hepatiitti C -viruksen vasta-aineesta (HCV Ab) tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV1/2) vasta-aineesta.
31. Neutropenia, joka määritellään absoluuttiseksi neutrofiilimääräksi ≤1000/μl.
32. Seerumin AST tai ALT > 5 x normaalin yläraja (ULN) seulonnassa. (Yksi uusintatesti voidaan sallia 7 päivän sisällä tutkijan harkinnan mukaan).
33. Kokonaisbilirubiini > ULN, ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä tai jos sitä pidetään normaalina vaihteluna ilman muuta kliinisesti merkittävää maksan vajaatoimintaa, kuten Medical Monitor on hyväksynyt.
34. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≥1,3 seulonnassa, jos on muita todisteita mahdollisesta merkittävästä maksan vajaatoiminnasta.
35. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen seulonnan aikana tai jollekin tutkittavalle aineelle altistuminen, mukaan lukien paikallinen, 30 päivän kuluessa seulonnasta tai 5 puoliintumisajan kuluessa, jos puoliintumisaika tiedetään.
36. Ei tatuointeja tai lävistyksiä tutkimuksen aikana. Mikä tahansa taustalla oleva fyysinen tai psyykkinen sairaus, jonka vuoksi tutkijan tai toimeksiantajan mielestä on epätodennäköistä, että tutkittava pystyy noudattamaan tutkimusvaatimuksia tai ei pystyisi suorittamaan tutkimusta.
37. Mikä tahansa ehto, jonka tutkija uskoo häiritsevän hänen kykyään antaa kirjallinen tietoinen suostumus, noudattaa tutkimusohjeita tai jotka saattaisivat hämmentää tutkimustulosten tulkintaa tai asettaa tutkittavan kohtuuttoman riskin.

38. Tunnettu tai mahdollinen yliherkkyys HU6:lle tai sen apuaineille.

    Kielletyt lääkkeet (nykyinen käyttö):

39. Mikä tahansa yrttilisä, reseptivapaa lääke, postimyynti tai reseptilääke painonpudotukseen.
40. Reseptivapaat tai reseptivapaat stimulantit, mukaan lukien: dekstroamfetamiini/deksedriini, dekstroamfetamiini/amfetamiini-yhdistelmätuote/Adderall tai metyylifenidaatti (Ritalin®, Concerta®).
41. Tiatsolidiinidionit (TZD): pioglitatsoni/Actos, rosiglitatsoni/Avandia.
42. Glukagonin kaltaisen peptidin 1 (GLP1) agonistit: eksenatidi/Byetta/Bydureon, liksisenatidi/adlyksiini, liraglutidi/victoza, dulaglutidi/trulicity, semaglutidi/ozempic.
43. Natriumglukoosin kotransportteri-2:n (SGLT2) estäjät: kanagliflotsiini/Invokana, dapagliflotsiini/Farxiga, empagliflotsiini/Jardiance, ertugliflotsiini/Steglatro.
44. E-vitamiini: ursodiolin tai suuriannoksisen E-vitamiinin käyttö > 400 IU/vrk vähintään kuukauden ajan viimeisen 6 kuukauden aikana tai aloitettu suuriannoksinen E-vitamiini 3 viimeisen kuukauden aikana seulonnasta.
45. Äskettäinen (3 kuukauden sisällä seulonnasta) tai nykyinen obetikolihapon/Ocalivan, systeemisten kortikosteroidien, metotreksaatin, tamoksifeenin, amiodaroni käyttö tai tetrasykliinien pitkäaikainen käyttö.
46. Varfariini, hepariini, tekijä Xa:n estäjät (dabigatraanibetriksabaaniedoksabaani, apiksabaani ja rivaroksabaani).
47. Samanaikaiset lääkkeet, jotka pidentävät QT/QTc-aikaa ja joiden tiedetään liittyvän lisääntyneeseen Torsade des pointes -riskiin, kuten https://crediblemeds.org/ -sivuston "Tunnettu riski" -luettelokategoriassa (liite B) on tunnistettu.
48. Kannabidiolia (CBD) sisältävät tuotteet.