Faza 2a Badanie HU6 u osób z podwyższonym poziomem tłuszczu wątrobowego i wysokim BMI Ochotnicy

Kryteria przyjęcia:

• 1. Dorosły mężczyzna lub kobieta w wieku od 28 do 65 lat (włącznie) w momencie wyrażenia świadomej zgody, z BMI pomiędzy 28,0 a 45,0 kg/m2 (włącznie).

  1. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w okresie laktacji, nie mogą być w ciąży, co zostało potwierdzone ujemnym wynikiem testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na dalsze stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie lub metody mechanicznej przez 2 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku (sekcja 8.3.2).
  2. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być dawcami komórek jajowych podczas badania i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  3. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być chirurgicznie bezpłodne (np. po histerektomii, obustronnym podwiązaniu jajowodów, wycięciu jajników) lub po menopauzie (brak miesiączki przez ponad 1 rok z hormonem folikulotropowym (FSH) >40 j./l podczas badania przesiewowego).

  4. Mężczyźni, którzy nie przeszli wazektomii i/lub pacjenci, którzy przeszli wazektomię, ale nie mieli 2 negatywnych testów nasienia po operacji, muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do 30 dni po ostatniej dawki badanego leku i nie oddawania nasienia w trakcie badania i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.

     2. Włączenie zgodnie z oceną ogólnego stanu zdrowia badacza i udokumentowaną wywiadem lekarskim, badaniem przedmiotowym, oceną parametrów życiowych, 12-odprowadzeniowym EKG, kliniczną oceną laboratoryjną i ogólnymi obserwacjami.

  1. Pacjenci muszą przyjmować stałe dawki leków na podstawowe schorzenia związane z otyłością przez co najmniej 2 miesiące przed badaniem przesiewowym.
  2. Pacjenci z cukrzycą mogą być leczeni metforminą, inhibitorami DPP-4 lub pochodnymi sulfonylomocznika, ale muszą przyjmować stabilne dawki przez co najmniej 2 miesiące przed badaniem przesiewowym.
  3. Podczas badania przesiewowego niektóre wartości laboratoryjne mogą znajdować się poza zakresem referencyjnym, jeśli są współmierne do otyłości lub związanej z nią dysfunkcji metabolicznej u kwalifikującego się uczestnika (np. lub zakłócać ocenę HU6 lub wpływać na interpretację wyników badania.
  4. Nieprawidłowości lub odchylenia poza normalnymi zakresami dla innych ocen, które badacz uzna za istotne klinicznie (kliniczne testy laboratoryjne, EKG, parametry życiowe, badanie fizykalne) mogą zostać powtórzone jeden raz według uznania badacza(-ów). Wyniki, które nadal wykraczają poza normalne zakresy, muszą zostać ocenione przez badacza jako nieistotne klinicznie i akceptowalne do udziału w badaniu.
  5. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny niezwiązanej z powodu przypuszczalnego zespołu Gilberta są dopuszczeni.

  6. Pacjent musi być w stanie eutyreozy, co oceniono na podstawie profilu tarczycy z wykorzystaniem badania hormonu tyreotropowego (TSH) i wolnej tyroksyny (T4) podczas badania przesiewowego. Pacjenci ze stabilną historią chorób tarczycy, którzy przyjmowali stałe dawki leków tarczycowych przez co najmniej 4 miesiące, mogą zostać włączeni.

     3. Wynik Fibroscan® CAP >300 dB/m. 4. ≥8% tłuszczu w wątrobie w MRI-PDFF. 5. Rozumie procedury i wymagania badania oraz udziela pisemnej świadomej zgody i upoważnienia do ujawnienia chronionych informacji zdrowotnych.

     6. Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań protokołu badania.

     Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnione zostaną którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Cukrzyca kontrolowana insuliną.
2. Ciąża lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę.
3. Nietolerancja rezonansu magnetycznego (MRI) lub stany przeciwwskazane do procedur MRI, w tym między innymi niemożność dopasowania do skanera MRI lub klipsów chirurgicznych/metalowych implantów/odłamków. Osoby badane nie mogą mieć klaustrofobii, historii klaustrofobii ani nietolerancji zamkniętych lub małych przestrzeni.
4. Przyrost lub utrata masy ciała >5% w ciągu 3 miesięcy przed badaniem lub >10% w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
5. Historia zakładania opaski biodrowej, balonowania żołądka, rękawa dwunastnicy i jelita czczego lub operacji bariatrycznej w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, plany operacji bariatrycznej przed zakończeniem udziału w badaniu lub plany utraty wagi podczas tego badania poprzez specjalną dietę, program ćwiczeń lub Zarówno.
6. Historia hipertermii złośliwej.
7. Historia przewlekłych poważnych nawracających wysypek skórnych o nieznanej przyczynie.
8. Historia lub obecna klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym między innymi przemijający atak niedokrwienny, udar, zaburzenia rytmu serca, omdlenie, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, zastoinowa niewydolność serca lub niekontrolowane nadciśnienie. (Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiuje się jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg na podstawie średnio trzech pomiarów spoczynkowych w pozycji siedzącej z mankietem o odpowiednim rozmiarze).
9. Tętno spoczynkowe <45 lub >110 uderzeń na minutę.

10. Podczas badania przesiewowego EKG lub na podstawie historii:

    1. Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTcF przed rozpoczęciem badania (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTcF > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet).
    2. Historia dodatkowych czynników ryzyka Torsades de Pointes (TdP) (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego odstępu QT) lub wywiad rodzinny w kierunku nagłej śmierci sercowej o nieznanej przyczynie.
11. Choroba nerek, przeszczep nerki lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <50 ml/min/1,73 m2 na podstawie równania kreatyniny CKD-EPI (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Poważna choroba płuc wymagająca przewlekłego codziennego przyjmowania leków, w tym przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), rozedma płuc, zwłóknienie płuc lub astma.
13. Nieleczony zespół hipowentylacji otyłości (OHS) lub obturacyjny bezdech senny (OSA).
14. Historia lub czynna (ostra lub przewlekła) choroba wątroby inna niż niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD)/niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), taka jak między innymi autoimmunologiczna choroba wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, genetyczna hemochromatoza, pierwotna żółciowa marskość wątroby, choroba Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny, alkoholowa choroba wątroby, ostre stłuszczenie wątroby w ciąży lub polekowa (w tym acetaminofen) choroba wątroby.
15. Historia lub leczenie klinicznie znaczącej gastroparezy, nieswoistego zapalenia jelit lub jakiejkolwiek operacji górnego odcinka przewodu pokarmowego z wyjątkiem cholecystektomii lub drobnych zabiegów żołądkowych, które zostały zatwierdzone przez monitora medycznego.
16. Historia marskości i/lub dekompensacji czynności wątroby, w tym wodobrzusza, encefalopatii wątrobowej lub krwawienia z żylaków.
17. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu jednego roku od badania przesiewowego lub przewlekłego zapalenia trzustki z dowolnej przyczyny.
18. Stężenie triglicerydów w surowicy przekraczające 500 mg/dl.
19. HbA1c >9,0%.
20. Rodzinna (matka/ojciec/rodzeństwo) i/lub osobista historia odwarstwienia siatkówki w dowolnym momencie w przeszłości.
21. Jakakolwiek historia lub obecna diagnoza jaskry.

22. Dowody na następujące przesiewowe badanie okulistyczne:

    1. Obwodowa patologia siatkówki wymagająca leczenia, przedarcia siatkówki lub siatka wymagająca leczenia.
    2. Retinopatia cukrzycowa z wysiękiem plamki żółtej lub obrzękiem plamki żółtej wykazana za pomocą optycznej koherentnej tomografii (OCT) i badania.
    3. Każda aktywna choroba plamki żółtej, która wpływa na widzenie, w tym fałdowanie plamki żółtej (błona nasiatkówkowa) i zwyrodnienie plamki żółtej.
    4. Wizualnie znacząca zaćma określona przez okulistę.
    5. Wszelkie wcześniejsze wstrzyknięcia do ciała szklistego środków anty-VEGF stosowanych w zwyrodnieniu plamki żółtej.
    6. Historia wcześniejszej witrektomii.
23. Historia nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat od skriningu, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ lub raka gruczołu krokowego, który obecnie nie wymaga lub nie oczekuje się, że będzie wymagał radioterapii, chemioterapii i/lub interwencji chirurgicznych lub rozpoczęcia leczenia hormonalnego .
24. Historia transplantacji narządów.
25. Otrzymał szczepionkę przeciwko COVID-19 mniej niż 1 tydzień przed dawkowaniem (Wizyta 2 / Dzień 1) i/lub planuje otrzymać szczepionkę przeciwko COVID-19 w okresie badania.
26. Historia znacznego nadużywania narkotyków w ciągu jednego roku przed badaniem przesiewowym lub częste używanie miękkich narkotyków (takich jak marihuana) w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową lub twardych narkotyków (takich jak kokaina, fencyklidyna [PCP], pochodne opioidów, w tym heroina i pochodne amfetaminy) w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
27. Historia alkoholizmu w ciągu ostatnich 2 lat lub aktualne dowody nadmiernego spożycia alkoholu, ocenione na podstawie oceny przesiewowej za pomocą Testu Identyfikacji Zaburzeń Używania Alkoholu (AUDIT, Thompson 2018 [Załącznik A]), oraz historia regularnego spożywania alkoholu przekraczającego około 14 drinków/tydzień dla mężczyzn i 7 drinków tygodniowo dla kobiet [1 drink = 4 uncje (120 ml) wina lub 12 uncji (360 ml) piwa lub 1 uncja (30 ml) mocnego alkoholu] w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, zgodnie z ustaleniami Śledczy.
28. Dodatni wynik testu przesiewowego moczu na obecność narkotyków lub dodatni wynik badania krwi na obecność fosfatydyloetanolu (PEth) >25 ng/ml podczas badania przesiewowego.
29. Bieżące regularne vaping lub więcej niż 5 papierosów lub ekwiwalent tygodniowo. Dozwolone jest stosowanie plastrów nikotynowych w celu rzucenia palenia.
30. Pozytywne wyniki testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) lub przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV1/2).
31. Neutropenia, zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofili ≤1000/μl.
32. AspAT lub ALT w surowicy >5 x górna granica normy (GGN) podczas badania przesiewowego. (Można zezwolić na jedno powtórzenie badania w ciągu 7 dni według uznania badacza).
33. Stężenie bilirubiny całkowitej > ULN, chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta lub jeśli uznano to za normalną zmienność przy braku innych klinicznie istotnych zaburzeń czynności wątroby, zatwierdzonych przez Medical Monitor.
34. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≥ 1,3 w badaniu przesiewowym, jeśli istnieją inne dowody na potencjalne istotne uszkodzenie wątroby.
35. Udział w innym badaniu klinicznym w czasie badania przesiewowego lub narażenie na jakikolwiek badany czynnik, w tym miejscowy, w ciągu 30 dni od badania przesiewowego lub 5 okresów półtrwania, jeśli okres półtrwania jest znany.
36. Żadnego tatuażu ani kolczyków w trakcie badania. Wszelkie fizyczne lub psychiczne schorzenia, które w opinii Badacza lub sponsora sprawiają, że jest mało prawdopodobne, aby osoba badana była w stanie spełnić wymagania badania lub nie byłaby w stanie ukończyć badania.
37. Każdy stan, który zdaniem badacza mógłby kolidować z jego/jej zdolnością do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, przestrzegania instrukcji badania lub który mógłby zakłócić interpretację wyników badania lub narazić uczestnika na nadmierne ryzyko.

38. Znana lub potencjalna nadwrażliwość na HU6 lub jego substancje pomocnicze.

    Zakazane leki (obecne zastosowanie):

39. Dowolny suplement ziołowy, lek dostępny bez recepty, sprzedaż wysyłkowa lub lek na receptę na odchudzanie.
40. Leki pobudzające na receptę lub dostępne bez recepty, w tym: dekstroamfetamina/Dexedrine, produkt złożony z dekstroamfetaminy/amfetaminy/Adderall lub metylofenidat (Ritalin®, Concerta®).
41. Tiazolidynodiony (TZD): pioglitazon/Actos, rozyglitazon/Avandia.
42. Agoniści peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP1): eksenatyd/Byetta/Bydureon, liksysenatyd/Adlyksyna, liraglutyd/Victoza, dulaglutyd/Trulicity, semaglutyd/Ozempic.
43. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT2): kanagliflozyna/Invokana, dapagliflozyna/Farxiga, empagliflozyna/Jardiance, ertugliflozyna/Steglatro.
44. Witamina E: przyjmowanie ursodiolu lub dużej dawki witaminy E >400 IU/dobę przez co najmniej jeden miesiąc w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub rozpoczęcie stosowania dużej dawki witaminy E w ciągu ostatnich 3 miesięcy badania przesiewowego.
45. Niedawne (w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego) lub obecne stosowanie kwasu obetycholowego/Ocaliva, ogólnoustrojowych kortykosteroidów, metotreksatu, tamoksyfenu, amiodaronu lub długotrwałe stosowanie tetracyklin.
46. Warfaryna, heparyna, inhibitory czynnika Xa (dabigatran, betrixaban, edoksaban, apiksaban i rywaroksaban).
47. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc, o których wiadomo, że są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia Torsade des pointes, zgodnie z listą kategorii „Znane ryzyko” na stronie internetowej https://crediblemeds.org/ (Załącznik B).
48. Produkty z kannabidiolem (CBD).