Phase-2a-Studie zu HU6 bei Probanden mit erhöhtem Leberfett und Freiwilligen mit hohem BMI

Einschlusskriterien:

• 1. Erwachsene Männer oder Frauen im Alter von 28 bis 65 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mit einem BMI zwischen 28,0 und 45,0 kg/m2 (einschließlich).

  1. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen nicht stillen, nicht schwanger sein, wie durch einen negativen Urin-Schwangerschaftstest beim Screening bestätigt, und sich bereit erklären, vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 4 Wochen lang eine wirksame Verhütungsmethode oder 2 Wochen lang eine Barrieremethode anzuwenden bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Abschnitt 8.3.2).
  2. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen spenden.
  3. Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen chirurgisch steril sein (z. B. Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur, Ovarektomie) oder postmenopausal (keine Menstruation für > 1 Jahr mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 U / l beim Screening).

  4. Männliche Probanden, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben und/oder Probanden, die sich einer Vasektomie unterzogen haben, aber nicht 2 negative Spermientests nach der Operation hatten, müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 30 Tage danach eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden letzten Dosis des Studienmedikaments und während der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.

     2. Einschluss gemäß der Beurteilung des allgemeinen medizinischen Zustands durch den Prüfarzt und dokumentiert durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Beurteilung der Vitalfunktionen, 12-Kanal-EKG, klinische Laborbeurteilungen und allgemeine Beobachtungen.

  1. Die Probanden müssen vor dem Screening mindestens 2 Monate lang stabile Dosen von Medikamenten gegen zugrunde liegende fettleibige Erkrankungen einnehmen.
  2. Patienten mit Diabetes können mit Metformin, DPP-4-Inhibitoren oder Sulfonylharnstoffen behandelt werden, müssen jedoch vor dem Screening mindestens 2 Monate lang stabile Dosen erhalten.
  3. Beim Screening können bestimmte Laborwerte außerhalb des Referenzbereichs liegen, wenn sie der zugrunde liegenden Adipositas oder damit verbundenen metabolischen Dysfunktion des geeigneten Probanden entsprechen (z. B. Dyslipidämie und Hyperglykämie), es sei denn, diese Anomalien deuten auf eine zugrunde liegende Erkrankung hin, die die Sicherheit des Probanden in der Studie beeinträchtigen könnte oder die Bewertung von HU6 beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen.
  4. Anomalien oder Abweichungen außerhalb der normalen Bereiche für andere Beurteilungen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet werden (klinische Labortests, EKG, Vitalzeichen, körperliche Untersuchung), können nach Ermessen des Prüfarztes/der Prüfärzte einmal wiederholt werden. Ergebnisse, die weiterhin außerhalb der normalen Bereiche liegen, müssen vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant und für die Teilnahme an der Studie akzeptabel beurteilt werden.
  5. Patienten mit erhöhtem unkonjugiertem Bilirubin aufgrund eines mutmaßlichen Gilbert-Syndroms sind zulässig.

  6. Das Subjekt muss euthyreot sein, wie durch ein Schilddrüsenprofil unter Verwendung von Schilddrüsen-stimulierendem Hormon (TSH) und freiem Thyroxin (T4) beim Screening festgestellt. Probanden mit einer stabilen Vorgeschichte von Schilddrüsenerkrankungen und die seit mindestens 4 Monaten stabile Dosen von Schilddrüsenmedikamenten erhalten haben, können aufgenommen werden.

     3. Fibroscan® CAP-Score >300 dB/m. 4. ≥8 % Leberfett durch MRI-PDFF. 5. Versteht die Verfahren und Anforderungen der Studie und erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung zur Offenlegung geschützter Gesundheitsinformationen.

     6. Bereitschaft und Fähigkeit, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen.

     Ausschlusskriterien:

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Insulinkontrollierter Diabetes.
2. Schwanger oder stillend oder plant, schwanger zu werden.
3. Unverträglichkeit gegenüber Magnetresonanztomographie (MRT) oder mit Zuständen, die für MRT-Verfahren kontraindiziert sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Unfähigkeit, in MRT-Scanner oder chirurgische Clips/metallische Implantate/Splitter zu passen. Die Probanden dürfen nicht klaustrophobisch sein, eine Vorgeschichte von Klaustrophobie haben oder geschlossene oder kleine Räume nicht vertragen.
4. Gewichtszunahme oder -verlust > 5 % in 3 Monaten vor der Studie oder > 10 % in 6 Monaten vor dem Screening.
5. Vorgeschichte von Lapbanding, intragastrischem Ballon, Duodenal-Jejunum-Manschette oder bariatrischer Operation innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, Pläne für bariatrische Chirurgie vor Abschluss der Studienteilnahme oder Pläne, während dieser Studie entweder durch eine spezielle Diät, ein Trainingsprogramm oder Gewicht zu verlieren beide.
6. Geschichte der malignen Hyperthermie.
7. Vorgeschichte von chronischen schweren wiederkehrenden Hautausschlägen unbekannter Ursache.
8. Vorgeschichte oder aktuelle klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Herzrhythmusstörungen, Synkope, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt in den 6 Monaten vor dem Screening, dekompensierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck. (Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als ein systolischer Blutdruck ≥160 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg, basierend auf einem Durchschnitt von drei Ruhebestimmungen in sitzender Position mit einer entsprechend großen Manschette).
9. Ruhepuls < 45 oder > 110 bpm.

10. Im Screening-EKG oder anhand der Anamnese:

    1. Eine deutliche Verlängerung des QT/QTcF-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholte Demonstration eines QTcF-Intervalls > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen).
    2. Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms) oder eine Familienanamnese mit plötzlichem Herztod unbekannter Ursache.
11. Nierenerkrankung, Nierentransplantation oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 50 ml/min/1,73 m2 basierend auf der CKD-EPI-Kreatiningleichung (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Signifikante Lungenerkrankung, die eine chronische tägliche Medikation erfordert, einschließlich chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Emphysem, Lungenfibrose oder Asthma.
13. Unbehandeltes Adipositas-Hypoventilationssyndrom (OHS) oder obstruktive Schlafapnoe (OSA).
14. Vorgeschichte oder aktive (akute oder chronische) Lebererkrankung außer nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD)/nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), wie, aber nicht beschränkt auf, autoimmune Lebererkrankung, Virushepatitis, genetische Hämochromatose, primäre biliäre Zirrhose, Morbus Wilson Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, alkoholische Lebererkrankung, akute Fettleber in der Schwangerschaft oder medikamenteninduzierte (einschließlich Paracetamol) Lebererkrankung.
15. Vorgeschichte oder Behandlung von klinisch signifikanter Gastroparese, entzündlichen Darmerkrankungen oder Operationen des oberen Gastrointestinaltrakts mit Ausnahme von Cholezystektomie oder kleineren Magenverfahren, die vom medizinischen Monitor genehmigt wurden.
16. Zirrhose und/oder Leberdekompensation in der Anamnese, einschließlich Aszites, hepatische Enzephalopathie oder Varizenblutung.
17. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb eines Jahres nach dem Screening oder einer chronischen Pankreatitis jeglicher Ursache.
18. Serumtriglyceridkonzentrationen über 500 mg/dL.
19. HbA1c > 9,0 %.
20. Familiäre (Mutter/Vater/Geschwister) und/oder persönliche Vorgeschichte einer Netzhautablösung zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit.
21. Jegliche Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose eines Glaukoms.

22. Nachweise bei der augenärztlichen Vorsorgeuntersuchung:

    1. Periphere Netzhautpathologie, die eine Behandlung erfordert, Netzhautrisse oder Gitter, die eine Behandlung erfordern.
    2. Diabetische Retinopathie mit Makulaexsudaten oder Makulaödem, wie durch optische Kohärenztomographie (OCT) und Untersuchung gezeigt.
    3. Jede aktive Makulaerkrankung, die das Sehvermögen beeinträchtigt, einschließlich Makulafalten (epiretinale Membran) und Makuladegeneration.
    4. Visuell signifikanter Katarakt, wie vom Augenarzt festgestellt.
    5. Jede frühere intravitreale Injektion von Anti-VEGF-Mitteln gegen Makuladegeneration.
    6. Geschichte der früheren Vitrektomie.
23. Vorgeschichte bösartiger Neubildungen innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen, Zervixkarzinom in situ oder Prostatakrebs, der derzeit oder voraussichtlich keine Strahlentherapie, Chemotherapie und/oder chirurgische Eingriffe erfordert oder eine Hormonbehandlung einleitet .
24. Geschichte der Organtransplantation.
25. Erhielt einen COVID-19-Impfstoff weniger als 1 Woche vor der Dosierung (Besuch 2 / Tag 1) und / oder plant, während des Studienzeitraums einen COVID-19-Impfstoff zu erhalten.
26. Vorgeschichte von erheblichem Drogenmissbrauch innerhalb eines Jahres vor dem Screening oder häufiger Konsum von weichen Drogen (wie Marihuana) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch oder harten Drogen (wie Kokain, Phencyclidin [PCP], Opioidderivate einschließlich Heroin und Amphetaminderivate) innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
27. Vorgeschichte von Alkoholismus in den letzten 2 Jahren oder aktuelle Anzeichen von übermäßigem Alkoholkonsum, wie durch Screening-Bewertung mit dem Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT, Thompson 2018 [Anhang A]) und Vorgeschichte von regelmäßigem Alkoholkonsum von mehr als etwa 14 Getränken/Woche beurteilt für Männer und 7 Getränke/Woche für Frauen [1 Getränk = 4 Unzen (120 ml) Wein oder 12 Unzen (360 ml) Bier oder 1 Unze (30 ml) Schnaps] innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, wie bestimmt durch der Ermittler.
28. Positiver Drogenscreening im Urin auf Missbrauchsdrogen oder positives Phosphatidylethanol (PEth)-Bluttestergebnis >25 ng/ml beim Screening.
29. Aktuelles regelmäßiges Dampfen oder mehr als 5 Zigaretten oder das Äquivalent pro Woche. Die Verwendung von Nikotinpflastern zur Raucherentwöhnung ist erlaubt.
30. Positive Testergebnisse des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg), des Hepatitis-C-Virus-Antikörpers (HCV-Ab) oder des Antikörpers gegen das humane Immunschwächevirus (HIV1/2).
31. Neutropenie, definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤ 1000/μl.
32. Serum AST oder ALT > 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening. (Ein Wiederholungstest kann nach Ermessen des Prüfarztes innerhalb von 7 Tagen zugelassen werden).
33. Gesamtbilirubin > ULN, es sei denn, dies ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder wird als normale Variabilität angesehen, wenn keine andere klinisch relevante Leberfunktionsstörung vorliegt, wie von Medical Monitor genehmigt.
34. International Normalized Ratio (INR) ≥ 1,3 beim Screening, wenn andere Hinweise auf eine potenziell signifikante Leberfunktionsstörung vorliegen.
35. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zum Zeitpunkt des Screenings oder Exposition gegenüber einem Prüfpräparat, einschließlich topischer Wirkstoffe, innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening oder 5 Halbwertszeiten, sofern die Halbwertszeit bekannt ist.
36. Keine Tätowierung oder Körperpiercings während des Studiums. Jede zugrunde liegende physische oder psychische Erkrankung, die es nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors unwahrscheinlich machen würde, dass der Proband die Studienanforderungen erfüllen kann oder nicht in der Lage wäre, die Studie abzuschließen.
37. Jede Bedingung, von der der Prüfer glaubt, dass sie seine/ihre Fähigkeit beeinträchtigen würde, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die Studienanweisungen einzuhalten, oder die die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen oder den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte.

38. Bekannte oder potenzielle Überempfindlichkeit gegen HU6 oder seine Hilfsstoffe.

    Verbotene Medikamente (aktuelle Verwendung):

39. Jedes pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, rezeptfreies Medikament, Versandhandel oder verschreibungspflichtiges Medikament zur Gewichtsabnahme.
40. Verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Stimulanzien einschließlich: Dextroamphetamin/Dexedrin, Dextroamphetamin/Amphetamin-Kombinationsprodukt/Adderall oder Methylphenidat (Ritalin®, Concerta®).
41. Thiazolidindione (TZD): Pioglitazon/Actos, Rosiglitazon/Avandia.
42. Glucagon-like Peptid 1 (GLP1)-Agonisten: Exenatid/Byetta/Bydureon, Lixisenatid/Adlyxin, Liraglutid/Victoza, Dulaglutid/Trulicity, Semaglutid/Ozempic.
43. Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren: Canagliflozin/Invokana, Dapagliflozin/Farxiga, Empagliflozin/Jardiance, Ertugliflozin/Steglatro.
44. Vitamin E: Verwendung von Ursodiol oder hochdosiertem Vitamin E > 400 IE/Tag für mindestens einen Monat innerhalb der letzten 6 Monate oder Beginn der Hochdosierung von Vitamin E innerhalb der letzten 3 Monate des Screenings.
45. Kürzliche (innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening) oder aktuelle Anwendung von Obeticholsäure/Ocaliva, systemischen Kortikosteroiden, Methotrexat, Tamoxifen, Amiodaron oder Langzeitanwendung von Tetracyclinen.
46. Warfarin, Heparin, Faktor-Xa-Inhibitoren (Dabigatran, Betrixaban, Edoxaban, Apixaban und Rivaroxaban).
47. Begleitmedikationen, die das QT/QTc-Intervall verlängern und bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Torsade des pointes verbunden sind, wie in der Kategorie „Bekanntes Risiko“ der Website https://crediblemeds.org/ aufgeführt (Anhang B).
48. Produkte mit Cannabidiol (CBD).