HU6 在肝脂肪升高和高 BMI 志愿者中的 2a 期研究

纳入标准：

• 1.知情同意时年龄28岁至65岁（含）且BMI在28.0至45.0kg/m2（含）之间的成年男性或女性。

  1. 有生育能力的女性受试者必须是非哺乳期，在筛选时通过尿妊娠试验阴性确认未怀孕，并同意在首次研究药物给药前继续使用有效避孕方法至少 4 周或屏障方法持续 2 周直到最后一次研究药物给药后 30 天（第 8.3.2 节）。
  2. 有生育能力的女性受试者在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 30 天内不得捐献卵子。
  3. 无生育能力的女性受试者必须通过手术绝育（例如，子宫切除术、双侧输卵管结扎术、卵巢切除术）或绝经后（无月经 >1 年，筛选时卵泡刺激素 (FSH) >40 U/L）。

  4. 未进行过输精管结扎术的男性受试者和/或进行过输精管结扎术但术后未进行 2 次精子阴性检测的受试者必须同意从研究药物首次给药至给药后 30 天使用可接受的避孕方法最后一剂研究药物，并在研究期间和最后一剂研究药物后至少 30 天内不捐献精子。

     2. 根据研究者对一般医疗状况的评估以及病史、体格检查、生命体征评估、12 导联心电图、临床实验室评估和一般观察所记录的纳入。

  1. 受试者必须在筛选前至少 2 个月服用稳定剂量的潜在肥胖相关病症药物。
  2. 患有糖尿病的受试者可以用二甲双胍、DPP-4 抑制剂或磺脲类药物治疗，但必须在筛选前至少 2 个月保持稳定剂量。
  3. 在筛选时，如果与符合条件的受试者的潜在肥胖或相关代谢功能障碍（例如，血脂异常和高血糖）相称，某些实验室值可能会超出参考范围，除非这些异常表明存在可能影响试验中受试者安全的潜在状况或干扰 HU6 的评估或影响研究结果的解释。
  4. 调查员认为具有临床意义的其他评估（临床实验室测试、心电图、生命体征、体格检查）超出正常范围的异常或偏差可由调查员酌情重复一次。 继续超出正常范围的结果必须由研究者判断为不具有临床意义并且对于参与研究是可接受的。
  5. 由于假定的吉尔伯特综合症而导致未结合胆红素升高的受试者是允许的。

  6. 受试者必须是甲状腺功能正常的，通过在筛选时使用促甲状腺激素 (TSH) 和游离甲状腺素 (T4) 测试的甲状腺概况进行评估。 可以招募具有稳定的甲状腺疾病病史并且服用稳定剂量的甲状腺药物至少 4 个月的受试者。

     3. Fibroscan® CAP 评分>300 dB/m。 4. MRI-PDFF 肝脂肪含量≥8%。 5.了解研究的程序和要求，并提供书面知情同意书和受保护的健康信息披露授权。

     6.愿意并能够遵守研究方案的要求。

     排除标准：

如果满足以下任何标准，受试者将被排除在研究之外：

1. 胰岛素控制的糖尿病。
2. 怀孕或哺乳或计划怀孕。
3. 对磁共振成像 (MRI) 不耐受或患有 MRI 程序禁忌症，包括但不限于无法装入 MRI 扫描仪或手术夹/金属植入物/弹片。 受试者不得患有幽闭恐惧症、有幽闭恐惧症史或无法忍受封闭空间或狭小空间。
4. 体重增加或减少在研究前 3 个月内 >5% 或在筛选前 6 个月内 >10%。
5. 筛选后 5 年内的腰带、胃内气球、十二指肠空肠套筒或减肥手术史，参与研究结束前的减肥手术计划，或计划在本研究期间通过特殊饮食、锻炼计划或两个都。
6. 恶性高热病史。
7. 不明原因的慢性严重复发性皮疹病史。
8. 有或目前有临床意义的心血管疾病史，包括但不限于短暂性脑缺血发作、中风、心律失常、晕厥、不稳定型心绞痛、筛选前 6 个月内的心肌梗死、充血性心力衰竭或不受控制的高血压。 （未控制的高血压定义为收缩压≥160 毫米汞柱或舒张压≥100 毫米汞柱，基于使用适当尺寸的袖带在坐姿下进行的三个静息测定的平均值）。
9. 静息心率 <45 或 >110 bpm。

10. 筛查心电图或病史：

    1. QT/QTcF 间期的基线显着延长（例如，反复证明男性 QTcF 间期 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒）。
    2. 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的其他危险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）或不明原因的心源性猝死家族史。
11. 肾病、肾移植或估计肾小球滤过率 (eGFR) <50 mL/min/1.73 m2 基于 CKD-EPI 肌酐方程（NKF 2009；https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009）。
12. 需要长期每日服药的重大肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病 (COPD)、肺气肿、肺纤维化或哮喘。
13. 未经治疗的肥胖低通气综合征 (OHS) 或阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA)。
14. 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 以外的肝病史或活动性（急性或慢性）肝病，例如但不限于自身免疫性肝病、病毒性肝炎、遗传性血色素沉着症、原发性胆汁性肝硬化、Wilson 病， α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、酒精性肝病、妊娠期急性脂肪肝或药物性（包括对乙酰氨基酚）肝病。
15. 具有临床意义的胃轻瘫、炎症性肠病或任何上消化道手术（胆囊切除术除外）或经医疗监督员批准的小型胃手术的病史或治疗史。
16. 肝硬化和/或肝失代偿史，包括腹水、肝性脑病或静脉曲张出血。
17. 筛选后一年内有急性胰腺炎病史或任何原因引起的慢性胰腺炎病史。
18. 血清甘油三酯浓度超过 500 mg/dL。
19. HbA1c >9.0%。
20. 家族（母亲/父亲/兄弟姐妹）和/或过去任何时候的视网膜脱离病史。
21. 青光眼的任何历史或当前诊断。

22. 下列关于筛选眼科检查的证据：

    1. 需要治疗的周边视网膜病变、视网膜撕裂或需要治疗的晶状体。
    2. 光学相干断层扫描 (OCT) 和检查显示伴有黄斑渗出物或黄斑水肿的糖尿病性视网膜病变。
    3. 任何影响视力的活动性黄斑疾病，包括黄斑皱襞（视网膜前膜）和黄斑变性。
    4. 由眼科医生确定的视觉上明显的白内障。
    5. 任何先前用于黄斑变性的抗 VEGF 药物的玻璃体内注射。
    6. 既往玻璃体切除术史。
23. 筛查后 5 年内有恶性肿瘤病史，但基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、宫颈原位癌或前列腺癌目前或预计不需要放疗、化疗和/或手术干预或开始激素治疗的情况除外.
24. 器官移植史。
25. 在给药前不到 1 周接种过 COVID-19 疫苗（第 2 次就诊/第 1 天）和/或计划在研究期间接种 COVID-19 疫苗。
26. 筛选前一年内有严重药物滥用史或筛选访视前 3 个月内经常使用软性药物（如大麻）或硬性药物（如可卡因、苯环利定 [PCP]、阿片类药物衍生物，包括海洛因和苯丙胺衍生物）在筛选前 1 年内。
27. 过去 2 年的酗酒史或使用酒精使用障碍鉴定测试（AUDIT，Thompson 2018 [附录 A]）通过筛选评估评估的当前过度饮酒的证据，以及经常饮酒超过大约 14 杯/周的历史男性每周喝 7 杯酒，女性每周喝 7 杯酒 [1 杯 = 4 盎司（120 毫升）葡萄酒或 12 盎司（360 毫升）啤酒或 1 盎司（30 毫升）烈酒] 在筛选后的 6 个月内，由调查员。
28. 筛查时滥用药物尿液药物筛查阳性或磷脂酰乙醇 (PEth) 血液检测结果阳性 >25 ng/mL。
29. 当前每周定期抽电子烟或超过 5 支香烟或同等数量。 允许使用尼古丁贴片戒烟。
30. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）或人类免疫缺陷病毒（HIV1/2）抗体检测结果呈阳性。
31. 中性粒细胞减少，定义为中性粒细胞绝对计数≤1000/μL。
32. 筛查时血清 AST 或 ALT >5 x 正常值上限 (ULN)。 （根据研究者的判断，可以在 7 天内允许进行一次重复测试）。
33. 总胆红素 > ULN，除非是由于吉尔伯特综合征，或者如果在没有 Medical Monitor 批准的其他临床相关肝损伤的情况下被认为是正常变异。
34. 如果有其他潜在显着肝功能损害的证据，筛选时国际标准化比值 (INR) ≥ 1.3。
35. 在筛选时参加另一项临床试验或暴露于任何研究药物，包括外用药物，在筛选后 30 天内或 5 个半衰期（如果已知半衰期）内。
36. 在研究过程中没有纹身或身体穿孔。 研究者或申办者认为任何潜在的身体或心理健康状况会使受试者不太可能遵守研究要求或无法完成研究。
37. 研究者认为会影响他/她提供书面知情同意书、遵守研究说明的能力，或可能混淆对研究结果的解释或使受试者处于过度风险中的任何情况。

38. 已知或潜在对 HU6 或其赋形剂过敏。

    禁用药物（当前使用）：

39. 任何用于减肥的草药补充剂、非处方药、邮购或处方药。
40. 处方药或非处方兴奋剂，包括：右旋苯丙胺/Dexedrine、右旋苯丙胺/苯丙胺组合产品/Adderall 或哌醋甲酯（Ritalin®、Concerta®）。
41. 噻唑烷二酮类 (TZD)：吡格列酮/Actos、罗格列酮/文迪雅。
42. 胰高血糖素样肽 1 (GLP1) 激动剂：艾塞那肽/Byetta/Bydureon、lixisenatide/Adlyxin、liraglutide/Victoza、dulaglutide/Trulicity、semaglutide/Ozempic。
43. 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂：canagliflozin/Invokana、dapagliflozin/Farxiga、empagliflozin/Jardiance、ertugliflozin/Steglatro。
44. 维生素 E：在过去 6 个月内使用熊二醇或高剂量维生素 E >400 IU/天至少一个月，或在筛选的最后 3 个月内开始使用高剂量维生素 E。
45. 最近（筛选后 3 个月内）或当前使用奥贝胆酸/Ocaliva、全身性皮质类固醇、甲氨蝶呤、他莫昔芬、胺碘酮，或长期使用四环素。
46. 华法林、肝素、Xa 因子抑制剂（达比加群、贝曲沙班、依度沙班、阿哌沙班和利伐沙班）。
47. 如 https://crediblemeds.org/ 网站“已知风险”列表类别（附录 B）中所确定的，延长 QT/QTc 间期并已知与尖端扭转型室性心动过速风险增加相关的合并用药。
48. 含有大麻二酚 (CBD) 的产品。