Fase 2a-studie av HU6 hos frivillige med forhøyet leverfett og høy BMI

Inklusjonskriterier:

• 1. Voksne menn eller kvinner, 28 til 65 år (inklusive) på tidspunktet for informert samtykke med BMI mellom 28,0 og 45,0 kg/m2 (inklusive).

  1. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være ikke-ammende, ikke gravide som bekreftet av en negativ uringraviditetstest ved screening og samtykke i å fortsette å bruke en effektiv prevensjonsmetode i minst 4 uker eller barrieremetode i 2 uker før første studielegemiddeladministrering inntil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (avsnitt 8.3.2).
  2. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke donere egg i løpet av studien og i minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
  3. Kvinnelige forsøkspersoner med ikke-fertil alder må være kirurgisk sterile (f.eks. hysterektomi, bilateral tubal ligering, ooforektomi) eller postmenopausale (ingen menstruasjon i >1 år med follikkelstimulerende hormon (FSH) >40 U/L ved screening).

  4. Mannlige forsøkspersoner som ikke har gjennomgått en vasektomi og/eller personer som har gjennomgått en vasektomi, men ikke har hatt 2 negative tester for sædceller etter operasjonen, må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for første dose av studiemedikamentet til 30 dager etter at siste dose av studiemedikamentet, og å ikke donere sæd under studien og i minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

     2. Inkludering i henhold til etterforskers vurdering av generell medisinsk status og som dokumentert ved sykehistorie, fysisk undersøkelse, vurderinger av vitale tegn, 12-avlednings-EKG, kliniske laboratorievurderinger og generelle observasjoner.

  1. Forsøkspersonene må ha stabile doser av medisiner for underliggende fedmerelaterte tilstander i minst 2 måneder før screening.
  2. Pasienter med diabetes kan behandles med metformin, DPP-4-hemmere eller sulfonylurea, men må ha stabile doser i minst 2 måneder før screening.
  3. Ved screening kan visse laboratorieverdier være utenfor referanseområdet hvis de er i samsvar med den underliggende fedme eller assosiert metabolsk dysfunksjon hos den kvalifiserte personen (for eksempel dyslipidemi og hyperglykemi), med mindre disse abnormitetene antyder en underliggende tilstand som kan påvirke pasientsikkerheten i studien. eller forstyrre evalueringen av HU6 eller påvirke tolkningen av studieresultatene.
  4. Unormaliteter eller avvik utenfor normalområdet for andre vurderinger som anses som klinisk signifikante av etterforskeren (kliniske laboratorietester, EKG, vitale tegn, fysisk undersøkelse) kan gjentas én gang etter etterforskerens skjønn. Resultater som fortsetter å være utenfor normalområdet, må vurderes av utrederen til å være ikke klinisk signifikante og akseptable for studiedeltakelse.
  5. Personer med forhøyet ukonjugert bilirubin på grunn av presumptivt Gilberts syndrom er tillatt.

  6. Forsøkspersonen må være euthyroid, vurdert av en skjoldbruskprofil som bruker thyroidstimulerende hormon (TSH) og fri tyroksin (T4) testing ved screening. Personer med en stabil historie med skjoldbruskkjertelsykdom og som har vært på stabile doser av skjoldbruskkjertelmedisiner i minimum 4 måneder kan innmeldes.

     3. Fibroscan® CAP-score >300 dB/m. 4. ≥8 % leverfett ved MR-PDFF. 5. Forstår prosedyrene og kravene til studien og gir skriftlig informert samtykke og autorisasjon for utlevering av beskyttet helseinformasjon.

     6. Villig og i stand til å etterkomme kravene i studieprotokollen.

     Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner vil bli ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier er oppfylt:

1. Insulinkontrollert diabetes.
2. Gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid.
3. Intoleranse for magnetisk resonansavbildning (MRI) eller med forhold som er kontraindisert for MR-prosedyrer inkludert, men ikke begrenset til, manglende evne til å passe inn i MR-skanner eller kirurgiske klips/metalliske implantater/splinter. Personer må ikke være klaustrofobiske, ha en historie med klaustrofobi eller intoleranse overfor lukkede eller små rom.
4. Vektøkning eller -tap >5 % på 3 måneder før studien eller >10 % på 6 måneder før screening.
5. Historie med lap banding, intragastrisk ballong, duodenal-jejunal sleeve eller fedmekirurgi innen 5 år etter screening, planer for fedmekirurgi før avsluttet studiedeltakelse, eller planlegger å gå ned i vekt i løpet av denne studien enten gjennom en spesiell diett, treningsprogram eller både.
6. Historie med ondartet hypertermi.
7. Anamnese med kroniske alvorlige tilbakevendende hudutslett av ukjent årsak.
8. Anamnese med eller nåværende klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert men ikke begrenset til forbigående iskemisk angrep, hjerneslag, hjertearytmier, synkope, ustabil angina, hjerteinfarkt i 6 måneder før screening, kongestiv hjertesvikt eller ukontrollert hypertensjon. (Ukontrollert hypertensjon er definert som et systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller et diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg basert på et gjennomsnitt av tre hvilebestemmelser i sittende stilling med en passende størrelse mansjett).
9. Hvilepuls <45 eller >110 bpm.

10. Ved screening av EKG eller historikk:

    1. En markant grunnlinjeforlengelse av QT/QTcF-intervall (f.eks. gjentatt demonstrasjon av et QTcF-intervall > 450 msek for menn og >470 msek for kvinner).
    2. En historie med ytterligere risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP) (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom) eller en familiehistorie med plutselig hjertedød av ukjent opprinnelse.
11. Nyresykdom, nyretransplantasjon eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <50 ml/min/1,73 m2 basert på CKD-EPI Creatinine Equation (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Betydelig lungesykdom som krever kronisk daglig medisinering inkludert kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), emfysem, lungefibrose eller astma.
13. Ubehandlet overvektshypoventilasjonssyndrom (OHS) eller obstruktiv søvnapné (OSA).
14. Anamnese med eller aktiv (akutt eller kronisk) leversykdom annet enn ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD)/ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), slik som, men ikke begrenset til, autoimmun leversykdom, viral hepatitt, genetisk hemokromatose, primær biliær cirrhose, Wilson sykdom, alfa-1-antitrypsin-mangel, alkoholleversykdom, akutt fettlever under graviditet eller medikamentindusert (inkludert acetaminophen) leversykdom.
15. Anamnese med eller behandling for klinisk signifikant gastroparese, inflammatorisk tarmsykdom eller kirurgi i den øvre mage-tarmkanalen med unntak av kolecystektomi eller mindre gastriske prosedyrer som er godkjent av medisinsk monitor.
16. Anamnese med skrumplever og/eller leverdekompensasjon, inkludert ascites, hepatisk encefalopati eller variceal blødning.
17. Anamnese med akutt pankreatitt innen ett år etter screening eller kronisk pankreatitt uansett årsak.
18. Serumtriglyseridkonsentrasjoner over 500 mg/dL.
19. HbA1c >9,0 %.
20. Familiær (mor/far/søsken) og/eller personlig historie med netthinneavløsning tidligere.
21. Enhver historie med eller nåværende diagnose av glaukom.

22. Bevis på følgende ved screening oftalmologisk undersøkelse:

    1. Perifer retinal patologi som krever behandling, retinal rifter eller gitter som krever behandling.
    2. Diabetisk retinopati med makulaeksudater eller makulaødem som vist ved optisk koherenstomografi (OCT) og undersøkelse.
    3. Enhver aktiv makulær sykdom som påvirker synet, inkludert makula rynke (epiretinal membran) og makuladegenerasjon.
    4. Visuelt signifikant katarakt bestemt av øyelege.
    5. Enhver tidligere intravitreal injeksjon av anti-VEGF-midler for makuladegenerasjon.
    6. Historie om tidligere vitrektomi.
23. Anamnese med ondartede neoplasmer innen 5 år etter screening, bortsett fra basalcelle- eller plateepitelhudkreft, cervical carcinoma in situ eller prostatakreft som for øyeblikket ikke er eller forventes å kreve strålebehandling, kjemoterapi og/eller kirurgiske inngrep eller for å starte hormonbehandling .
24. Historie om organtransplantasjon.
25. Fikk en covid-19-vaksine mindre enn 1 uke før dosering (besøk 2 / dag 1) og/eller planlegger å motta en covid-19-vaksine i løpet av studieperioden.
26. Historie med betydelig narkotikamisbruk innen ett år før screening eller hyppig bruk av myke stoffer (som marihuana) innen 3 måneder før screeningbesøket, eller harde stoffer (som kokain, fencyklidin [PCP], opioidderivater inkludert heroin, og amfetaminderivater) innen 1 år før screening.
27. Anamnese med alkoholisme i løpet av de siste 2 årene eller nåværende bevis på overdrevent alkoholforbruk, vurdert ved screeningsevaluering ved bruk av identifikasjonstesten for alkoholbruksforstyrrelser (AUDIT, Thompson 2018 [vedlegg A]), og historie med vanlig alkoholforbruk som overstiger ca. 14 drinker/uke for menn og 7 drinker/uke for kvinner [1 drink = 4 unser (120 ml) vin eller 12 unser (360 ml) øl eller 1 unse (30 ml) brennevin] innen 6 måneder etter screening, som bestemt av etterforskeren.
28. Positiv urinlegemiddelscreening for misbruk av rusmidler eller positivt fosfatidyletanol (PEth) blodprøveresultat >25 ng/ml ved screening.
29. Gjeldende vanlig vaping eller mer enn 5 sigaretter eller tilsvarende per uke. Bruk av nikotinplaster for røykeslutt er tillatt.
30. Positive testresultater av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-virusantistoff (HCV Ab) eller antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV1/2).
31. Nøytropeni, definert som absolutt nøytrofiltall ≤1000/μL.
32. Serum AST eller ALAT >5 x øvre normalgrense (ULN) ved screening. (En gjentatt test kan tillates innen 7 dager etter etterforskerens skjønn).
33. Totalt bilirubin > ULN, med mindre det skyldes Gilberts syndrom eller hvis det anses som normal variasjon i fravær av annen klinisk relevant leversvikt som godkjent av Medical Monitor.
34. International normalized ratio (INR) ≥1,3 ved screening hvis det er andre tegn på potensiell signifikant nedsatt leverfunksjon.
35. Deltakelse i en annen klinisk studie på tidspunktet for screening eller eksponering for et hvilket som helst undersøkelsesmiddel, inkludert topisk, innen 30 dager etter screening eller 5 halveringstider, hvis halveringstiden er kjent.
36. Ingen tatovering eller kroppspiercing i løpet av studiet. Enhver underliggende fysisk eller psykologisk medisinsk tilstand som, etter etterforskerens eller sponsorens oppfatning, vil gjøre det usannsynlig at forsøkspersonen er i stand til å oppfylle studiekravene eller ikke vil være i stand til å fullføre studien.
37. Enhver tilstand som etterforskeren mener vil forstyrre hans/hennes evne til å gi skriftlig informert samtykke, overholde studieinstruksjoner, eller som kan forvirre tolkningen av studieresultatene eller sette forsøkspersonen i urimelig risiko.

38. Kjent eller potensiell overfølsomhet overfor HU6 eller dets hjelpestoffer.

    Forbudte medisiner (nåværende bruk):

39. Ethvert urtetilskudd, reseptfrie legemidler, postordre eller reseptbelagte legemidler for vekttap.
40. Reseptbelagte eller reseptfrie sentralstimulerende midler, inkludert: dekstroamfetamin/deksedrin, dekstroamfetamin/amfetamin kombinasjonsprodukt/Adderall, eller metylfenidat (Ritalin®, Concerta®).
41. Tiazolidindioner (TZD): pioglitazon/Actos, rosiglitazon/Avandia.
42. Glukagon-lignende peptid 1 (GLP1) agonister: exenatid/Byetta/Bydureon, lixisenatid/Adlyxin, liraglutid/Victoza, dulaglutid/Trulicity, semaglutid/Ozempic.
43. Natrium-glukose cotransporter-2 (SGLT2) hemmere: canagliflozin/Invokana, dapagliflozin/Farxiga, empagliflozin/Jardiance, ertugliflozin/Steglatro.
44. Vitamin E: bruk av ursodiol eller høydose vitamin E >400 IE/dag i minst én måned i løpet av de siste 6 månedene eller startet høydose vitamin E i løpet av de siste 3 månedene etter screening.
45. Nylig (innen 3 måneder etter screening) eller nåværende bruk av obeticholsyre/Ocaliva, systemiske kortikosteroider, metotreksat, tamoxifen, amiodaron eller langvarig bruk av tetracykliner.
46. Warfarin, heparin, faktor Xa-hemmere (dabigatran betrixaban edoksaban, apixaban og rivaroxaban).
47. Samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet og er kjent for å være assosiert med økt risiko for Torsade des pointes som identifisert i https://crediblemeds.org/ nettstedlistekategorien "Kjent risiko" (vedlegg B).
48. Produkter med cannabidiol (CBD).