Studie fáze 2a HU6 u subjektů se zvýšeným jaterním tukem a vysokým BMI dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

• 1. Dospělý muž nebo ženy ve věku 28 až 65 let (včetně) v době informovaného souhlasu s BMI mezi 28,0 a 45,0 kg/m2 (včetně).

  1. Ženy ve fertilním věku musí být nekojící, netěhotné, jak je potvrzeno negativním těhotenským testem v moči při screeningu, a musí souhlasit s tím, že budou pokračovat v používání účinné metody antikoncepce po dobu nejméně 4 týdnů nebo bariérové ​​metody po dobu 2 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (oddíl 8.3.2).
  2. Subjekty ve fertilním věku nesmí darovat vajíčka během studie a alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  3. Ženy s potenciálem neplodit děti musí být chirurgicky sterilní (např. hysterektomie, bilaterální podvázání vejcovodů, ooforektomie) nebo postmenopauzální (žádná menstruace > 1 rok s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 U/l při screeningu).

  4. Muži, kteří neprodělali vazektomii, a/nebo subjekty, které podstoupily vazektomii, ale neměly 2 pooperační negativní testy na sperma, musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od doby první dávky studovaného léku do 30 dnů po poslední dávku studovaného léčiva a nedarovat sperma během studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

     2. Zařazení na základě posouzení celkového zdravotního stavu zkoušejícího a doloženého anamnézou, fyzikálním vyšetřením, hodnocením vitálních funkcí, 12svodovým EKG, klinickými laboratorními hodnoceními a obecnými pozorováními.

  1. Subjekty musí být na stabilních dávkách léků na základní stavy související s obezitou po dobu alespoň 2 měsíců před screeningem.
  2. Subjekty s diabetem mohou být léčeny metforminem, inhibitory DPP-4 nebo sulfonylmočovinami, ale musí být na stabilních dávkách po dobu alespoň 2 měsíců před screeningem.
  3. Při screeningu mohou být některé laboratorní hodnoty mimo referenční rozmezí, pokud jsou úměrné základní obezitě nebo související metabolické dysfunkci u způsobilého subjektu (například dyslipidémie a hyperglykémie), pokud tyto abnormality nenaznačují základní stav, který může ovlivnit bezpečnost subjektu ve studii nebo zasahovat do hodnocení HU6 nebo ovlivnit interpretaci výsledků studie.
  4. Abnormality nebo odchylky mimo normální rozmezí pro jiná hodnocení, která jsou zkoušejícím považována za klinicky významná (klinické laboratorní testy, EKG, vitální funkce, fyzikální vyšetření), mohou být podle uvážení zkoušejícího (zkoušejících) jednou zopakovány. Výsledky, které jsou nadále mimo normální rozmezí, musí zkoušející posoudit jako klinicky nevýznamné a přijatelné pro účast ve studii.
  5. Subjekty se zvýšenou hladinou nekonjugovaného bilirubinu v důsledku předpokládaného Gilbertova syndromu jsou přípustné.

  6. Subjekt musí být eutyreoidní, jak bylo hodnoceno profilem štítné žlázy s použitím testování hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) a volného tyroxinu (T4) při screeningu. Mohou být zařazeni jedinci se stabilní anamnézou onemocnění štítné žlázy, kteří užívali stabilní dávky léků na štítnou žlázu po dobu minimálně 4 měsíců.

     3. Fibroscan® CAP skóre>300 dB/m. 4. ≥8 % jaterního tuku podle MRI-PDFF. 5. Rozumí postupům a požadavkům studie a poskytuje písemný informovaný souhlas a oprávnění ke sdělování chráněných zdravotních informací.

     6. Ochota a schopnost plnit požadavky protokolu o studiu.

     Kritéria vyloučení:

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud bude splněno kterékoli z následujících kritérií:

1. Inzulínem kontrolovaný diabetes.
2. Těhotná nebo kojící nebo plánuje otěhotnět.
3. Intolerance k zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo stavy kontraindikované pro postupy MRI, včetně, ale bez omezení na neschopnost vejít se do MRI skeneru nebo chirurgických svorek/kovových implantátů/šrapnelu. Subjekty nesmí být klaustrofobické, mít v anamnéze klaustrofobii nebo nesnášenlivost uzavřených nebo malých prostor.
4. Přírůstek nebo ztráta hmotnosti > 5 % za 3 měsíce před studií nebo > 10 % za 6 měsíců před screeningem.
5. Anamnéza bandáží na klíně, intragastrický balónek, duodenální-jejunální návlek nebo bariatrická operace během 5 let od screeningu, plány bariatrické operace před uzavřením účasti ve studii nebo plány na snížení hmotnosti během této studie buď prostřednictvím speciální diety, cvičebního programu nebo oba.
6. Historie maligní hypertermie.
7. Chronické závažné recidivující kožní vyrážky neznámé příčiny v anamnéze.
8. Anamnéza nebo současné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, přechodného ischemického záchvatu, mrtvice, srdečních arytmií, synkopy, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu během 6 měsíců před screeningem, městnavého srdečního selhání nebo nekontrolované hypertenze. (Nekontrolovaná hypertenze je definována jako systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg na základě průměru tří stanovení v klidu v sedě s manžetou odpovídající velikosti).
9. Klidová tepová frekvence <45 nebo >110 tepů/min.

10. Při screeningu EKG nebo podle historie:

    1. Výrazné základní prodloužení intervalu QT/QTcF (např. opakované prokázání intervalu QTcF > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy).
    2. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsades de Pointes (TdP) (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) nebo rodinná anamnéza náhlé srdeční smrti neznámého původu.
11. Onemocnění ledvin, transplantace ledvin nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <50 ml/min/1,73 m2 na základě CKD-EPI Kreatininové rovnice (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinin-equation-2009).
12. Významné plicní onemocnění vyžadující chronickou denní léčbu včetně chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), emfyzému, plicní fibrózy nebo astmatu.
13. Neléčený syndrom hypoventilace obezity (OHS) nebo obstrukční spánková apnoe (OSA).
14. Anamnéza nebo aktivní (akutní nebo chronické) jaterní onemocnění jiné než nealkoholické ztučnění jater (NAFLD)/nealkoholická steatohepatitida (NASH), jako je mimo jiné autoimunitní onemocnění jater, virová hepatitida, genetická hemochromatóza, primární biliární cirhóza, Wilsonova choroba, nedostatek alfa-1-antitrypsinu, onemocnění jater alkoholem, akutní ztučnění jater v těhotenství nebo onemocnění jater vyvolané léky (včetně acetaminofenu).
15. Anamnéza nebo léčba klinicky významné gastroparézy, zánětlivého onemocnění střev nebo jakékoli operace horního gastrointestinálního traktu s výjimkou cholecystektomie nebo menších žaludečních výkonů, které jsou schváleny lékařským monitorem.
16. Anamnéza cirhózy a/nebo jaterní dekompenzace, včetně ascitu, jaterní encefalopatie nebo krvácení z varixů.
17. Akutní pankreatitida v anamnéze do jednoho roku od screeningu nebo chronická pankreatitida z jakékoli příčiny.
18. Koncentrace triglyceridů v séru přesahující 500 mg/dl.
19. HbA1c >9,0 %.
20. Rodinná (matka/otec/sourozenec) a/nebo osobní anamnéza odchlípení sítnice kdykoli v minulosti.
21. Jakákoli anamnéza nebo současná diagnóza glaukomu.

22. Při screeningovém oftalmologickém vyšetření se prokazují následující skutečnosti:

    1. Patologie periferní sítnice vyžadující léčbu, trhliny sítnice nebo mřížky, které vyžadují léčbu.
    2. Diabetická retinopatie s exsudáty makuly nebo edémem makuly podle optické koherentní tomografie (OCT) a vyšetření.
    3. Jakékoli aktivní onemocnění makuly, které ovlivňuje zrak, včetně vrásek makuly (epiretinální membrány) a makulární degenerace.
    4. Vizuálně významná katarakta podle očního lékaře.
    5. Jakákoli předchozí intravitreální injekce anti-VEGF činidel pro makulární degeneraci.
    6. Historie předchozí vitrektomie.
23. Zhoubné novotvary v anamnéze do 5 let od screeningu, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ nebo karcinomu prostaty, u kterého se v současné době nebo se neočekává, že bude vyžadovat radiační terapii, chemoterapii a/nebo chirurgické zákroky nebo zahájit hormonální léčbu .
24. Historie transplantace orgánů.
25. Obdrželi jste vakcínu proti COVID-19 méně než 1 týden před podáním dávky (2. návštěva / 1. den) a/nebo plánujete dostat vakcínu proti COVID-19 během období studie.
26. Anamnéza významného zneužívání drog během jednoho roku před screeningem nebo časté užívání měkkých drog (jako je marihuana) během 3 měsíců před návštěvou screeningu nebo tvrdých drog (jako je kokain, fencyklidin [PCP], opioidní deriváty včetně heroinu a amfetaminové deriváty) do 1 roku před screeningem.
27. Alkoholismus v anamnéze v posledních 2 letech nebo současné důkazy o nadměrné konzumaci alkoholu hodnocené screeningovým vyhodnocením pomocí Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT, Thompson 2018 [Příloha A]) a historie pravidelné konzumace alkoholu přesahující přibližně 14 nápojů/týden pro muže a 7 nápojů/týden pro ženy [1 nápoj = 4 unce (120 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1 unce (30 ml) tvrdého alkoholu] do 6 měsíců od screeningu, jak je stanoveno vyšetřovatel.
28. Pozitivní screening drog v moči na zneužívání drog nebo pozitivní výsledek krevního testu na fosfatidylethanol (PEth) > 25 ng/ml při screeningu.
29. Současné pravidelné vaping nebo více než 5 cigaret nebo ekvivalent za týden. Použití nikotinových náplastí k odvykání kouření je povoleno.
30. Pozitivní výsledky testu povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV1/2).
31. Neutropenie, definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤ 1000/μl.
32. AST nebo ALT v séru >5 x horní hranice normálu (ULN) při screeningu. (Jedna opakovaná zkouška může být povolena do 7 dnů podle uvážení zkoušejícího).
33. Celkový bilirubin > ULN, pokud není způsoben Gilbertovým syndromem nebo pokud se nepovažuje za normální variabilitu při absenci jiného klinicky relevantního poškození jater, jak bylo schváleno Medical Monitor.
34. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥1,3 při screeningu, pokud existují jiné důkazy o možném významném poškození jater.
35. Účast v jiném klinickém hodnocení v době screeningu nebo expozice jakékoli zkoumané látce, včetně topické látky, do 30 dnů od screeningu nebo 5 poločasů, je-li poločas znám.
36. Žádné tetování nebo piercing v průběhu studie. Jakýkoli základní fyzický nebo psychologický zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího nebo sponzora činil nepravděpodobným, že subjekt je schopen splnit požadavky studie nebo že nebude schopen studii dokončit.
37. Jakákoli podmínka, o které se zkoušející domnívá, že by narušovala jeho schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas, dodržovat pokyny studie nebo která by mohla zmást interpretaci výsledků studie nebo vystavit subjekt nepřiměřenému riziku.

38. Známá nebo potenciální hypersenzitivita na HU6 nebo jeho pomocné látky.

    Zakázané léky (aktuální použití):

39. Jakýkoli bylinný doplněk, volně prodejný lék, zásilkový obchod nebo lék na předpis na hubnutí.
40. Stimulanty na předpis nebo volně prodejné včetně: dextroamfetaminu/dexedrinu, kombinovaného přípravku dextroamfetaminu/amfetaminu/Adderall nebo methylfenidátu (Ritalin®, Concerta®).
41. Thiazolidindiony (TZD): pioglitazon/Actos, rosiglitazon/Avandia.
42. Agonisté glukagonu podobného peptidu 1 (GLP1): exenatid/Byetta/Bydureon, lixisenatid/Adlyxin, liraglutid/Victoza, dulaglutid/Trulicity, semaglutid/Ozempic.
43. Inhibitory sodno-glukózového kotransportéru-2 (SGLT2): kanagliflozin/Invokana, dapagliflozin/Farxiga, empagliflozin/Jardiance, ertugliflozin/Steglatro.
44. Vitamin E: užívání ursodiolu nebo vysoké dávky vitaminu E > 400 IU/den po dobu alespoň jednoho měsíce během posledních 6 měsíců nebo zahájení vysoké dávky vitaminu E během posledních 3 měsíců od screeningu.
45. Nedávné (do 3 měsíců od screeningu) nebo současné užívání kyseliny obetichové/Ocaliva, systémových kortikosteroidů, metotrexátu, tamoxifenu, amiodaronu nebo dlouhodobé užívání tetracyklinů.
46. Warfarin, heparin, inhibitory faktoru Xa (dabigatran betrixaban edoxaban, apixaban a rivaroxaban).
47. Souběžně podávané léky, které prodlužují QT/QTc interval a je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem Torsade des pointes, jak je uvedeno v kategorii „Známé riziko“ na webu https://crediblemeds.org/ (příloha B).
48. Produkty s kanabidiolem (CBD).