Исследование фазы 2a HU6 у добровольцев с повышенным содержанием жира в печени и высоким ИМТ

Критерии включения:

• 1. Взрослые мужчины или женщины в возрасте от 28 до 65 лет (включительно) на момент информированного согласия с ИМТ от 28,0 до 45,0 кг/м2 (включительно).

  1. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть некормящими, не беременными, что подтверждается отрицательным тестом мочи на беременность при скрининге, и согласиться продолжать использовать эффективный метод контрацепции в течение как минимум 4 недель или барьерный метод в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата. до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата (раздел 8.3.2).
  2. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть донорами яйцеклеток во время исследования и в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  3. Субъекты женского пола, не способные к деторождению, должны быть хирургически стерильны (например, гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб, овариэктомия) или в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение >1 года с уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 ЕД/л при скрининге).

  4. Субъекты мужского пола, у которых не было вазэктомии, и/или субъекты, у которых была вазэктомия, но у которых не было 2 отрицательных послеоперационных тестов на сперму, должны согласиться использовать приемлемый метод контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 30 дней после введения. последней дозы исследуемого препарата и не сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

     2. Включение в соответствии с оценкой исследователем общего состояния здоровья и документально подтвержденным анамнезом, физическим осмотром, оценкой основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ в 12 отведениях, клиническими лабораторными оценками и общими наблюдениями.

  1. Субъекты должны принимать стабильные дозы лекарств от основных состояний, связанных с ожирением, в течение как минимум 2 месяцев до скрининга.
  2. Субъектов с диабетом можно лечить метформином, ингибиторами ДПП-4 или производными сульфонилмочевины, но они должны принимать стабильные дозы в течение как минимум 2 месяцев до скрининга.
  3. При скрининге некоторые лабораторные значения могут быть за пределами референтного диапазона, если они соизмеримы с сопутствующим ожирением или связанной с ним метаболической дисфункцией у подходящего субъекта (например, дислипидемия и гипергликемия), если только эти отклонения не указывают на основное состояние, которое может повлиять на безопасность субъекта в исследовании. или мешать оценке HU6 или влиять на интерпретацию результатов исследования.
  4. Отклонения от нормы или отклонения от нормы для других оценок, которые Исследователь считает клинически значимыми (клинические лабораторные тесты, ЭКГ, показатели жизнедеятельности, физикальное обследование), могут быть повторены один раз по усмотрению Исследователя(ей). Результаты, которые продолжают оставаться за пределами нормы, должны рассматриваться исследователем как клинически незначимые и приемлемые для участия в исследовании.
  5. Допускаются субъекты с повышенным уровнем неконъюгированного билирубина из-за предполагаемого синдрома Жильбера.

  6. Субъект должен быть в эутиреоидном состоянии по оценке профиля щитовидной железы с использованием тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (Т4) во время скрининга. Могут быть зачислены субъекты со стабильным анамнезом заболевания щитовидной железы, которые получали стабильные дозы препаратов для щитовидной железы в течение как минимум 4 месяцев.

     3. Показатель CAP Fibroscan®>300 дБ/м. 4. ≥8% жира в печени по данным MRI-PDFF. 5. Понимает процедуры и требования исследования и дает письменное информированное согласие и разрешение на раскрытие защищенной медицинской информации.

     6. Желание и способность соблюдать требования протокола исследования.

     Критерий исключения:

Субъекты будут исключены из исследования при соблюдении любого из следующих критериев:

1. Инсулин-контролируемый диабет.
2. Беременность или кормление грудью или планы забеременеть.
3. Непереносимость магнитно-резонансной томографии (МРТ) или состояния, противопоказанные для процедур МРТ, включая, помимо прочего, неспособность поместиться в МРТ-сканер или хирургические зажимы/металлические имплантаты/шрапнель. Субъекты не должны страдать клаустрофобией, иметь в анамнезе клаустрофобию или непереносимость закрытых или небольших пространств.
4. Прибавка или потеря веса >5% за 3 месяца до исследования или >10% за 6 месяцев до скрининга.
5. Бандажирование колен, внутрижелудочный баллон, дуоденально-тощекишечный рукав или бариатрическая хирургия в анамнезе в течение 5 лет после скрининга, планы бариатрической хирургии до завершения участия в исследовании или планы похудеть во время этого исследования либо с помощью специальной диеты, программы упражнений или оба.
6. Злокачественная гипертермия в анамнезе.
7. История хронических серьезных рецидивирующих кожных высыпаний неизвестной причины.
8. История или текущие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего, транзиторную ишемическую атаку, инсульт, сердечные аритмии, обмороки, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда за 6 месяцев до скрининга, застойную сердечную недостаточность или неконтролируемую гипертензию. (Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. на основании среднего значения трех измерений в состоянии покоя в положении сидя с использованием манжеты соответствующего размера).
9. ЧСС в покое <45 или >110 ударов в минуту.

10. При скрининговой ЭКГ или по анамнезу:

    1. Заметное исходное удлинение интервала QT/QTcF (например, повторная демонстрация интервала QTcF > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин).
    2. Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (TdP) (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) или семейный анамнез внезапной сердечной смерти неизвестного происхождения.
11. Заболевание почек, трансплантация почки или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <50 мл/мин/1,73 м2 на основе уравнения креатинина CKD-EPI (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Серьезное заболевание легких, требующее постоянного ежедневного приема лекарств, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), эмфизему, легочный фиброз или астму.
13. Синдром гиповентиляции при ожирении (OHS) или синдром обструктивного апноэ сна (OSA) без лечения.
14. История или активное (острое или хроническое) заболевание печени, кроме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)/неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), такое как, помимо прочего, аутоиммунное заболевание печени, вирусный гепатит, генетический гемохроматоз, первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона, дефицит альфа-1-антитрипсина, алкогольная болезнь печени, острая жировая дистрофия печени беременных или лекарственная (включая ацетаминофен) болезнь печени.
15. История или лечение клинически значимого пареза желудка, воспалительного заболевания кишечника или любой операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, за исключением холецистэктомии или незначительных желудочных процедур, одобренных медицинским монитором.
16. История цирроза и/или декомпенсации печени, включая асцит, печеночную энцефалопатию или кровотечение из варикозно расширенных вен.
17. История острого панкреатита в течение одного года после скрининга или хронического панкреатита любой этиологии.
18. Концентрация триглицеридов в сыворотке превышает 500 мг/дл.
19. HbA1c >9,0%.
20. Семейная (мать/отец/брат/сестра) и/или личная история отслойки сетчатки в любое время в прошлом.
21. Любая история или текущий диагноз глаукомы.

22. Доказательства следующего при скрининговом офтальмологическом осмотре:

    1. Периферическая патология сетчатки, требующая лечения, разрывы сетчатки или решетки, требующие лечения.
    2. Диабетическая ретинопатия с экссудатом желтого пятна или отеком желтого пятна по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) и обследования.
    3. Любое активное заболевание желтого пятна, влияющее на зрение, в том числе сморщивание желтого пятна (эперетинальная мембрана) и дегенерация желтого пятна.
    4. Визуально значимая катаракта по определению офтальмолога.
    5. Любая предыдущая интравитреальная инъекция анти-VEGF агентов по поводу дегенерации желтого пятна.
    6. История предшествующей витрэктомии.
23. Злокачественные новообразования в анамнезе в течение 5 лет после скрининга, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы шейки матки in situ или рака предстательной железы, которые в настоящее время или не ожидаются в связи с лучевой терапией, химиотерапией и/или хирургическими вмешательствами или для начала гормональной терапии. .
24. История трансплантации органов.
25. Получил вакцину против COVID-19 менее чем за 1 неделю до введения дозы (посещение 2 / день 1) и/или планирует получить вакцину против COVID-19 в течение периода исследования.
26. История значительного злоупотребления наркотиками в течение одного года до скрининга или частое употребление легких наркотиков (таких как марихуана) в течение 3 месяцев до визита для скрининга или сильнодействующих наркотиков (таких как кокаин, фенциклидин [PCP], производные опиоидов, включая героин, и производные амфетамина) в течение 1 года до скрининга.
27. Алкоголизм в анамнезе за последние 2 года или текущие данные о чрезмерном употреблении алкоголя по результатам скрининговой оценки с использованием теста на выявление расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT, Thompson 2018 [Приложение A]), и история регулярного употребления алкоголя, превышающая примерно 14 порций алкоголя в неделю. для мужчин и 7 порций в неделю для женщин [1 порция = 4 унции (120 мл) вина или 12 унций (360 мл) пива или 1 унция (30 мл) крепких напитков] в течение 6 месяцев после скрининга, как определено Следователь.
28. Положительный результат скрининга мочи на наркотики или положительный результат анализа крови на фосфатидилэтанол (PEth) > 25 нг/мл при скрининге.
29. Текущее регулярное курение или более 5 сигарет или эквивалент в неделю. Использование никотиновых пластырей для отказа от курения разрешено.
30. Положительные результаты теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab) или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ1/2).
31. Нейтропения, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов ≤1000/мкл.
32. АСТ или АЛТ в сыворотке >5 x верхняя граница нормы (ВГН) при скрининге. (может быть разрешен один повторный тест в течение 7 дней по усмотрению исследователя).
33. Общий билирубин > ВГН, если только это не связано с синдромом Жильбера или считается нормальной вариабельностью при отсутствии других клинически значимых нарушений функции печени, как это одобрено Medical Monitor.
34. Международное нормализованное отношение (МНО) ≥1,3 при скрининге, если есть другие признаки возможного значительного нарушения функции печени.
35. Участие в другом клиническом исследовании во время скрининга или воздействие любого исследуемого агента, включая местное, в течение 30 дней после скрининга или 5 периодов полувыведения, если период полувыведения известен.
36. Никаких татуировок и пирсинга на теле во время обучения. Любое основное физическое или психологическое заболевание, которое, по мнению исследователя или спонсора, делает маловероятным то, что субъект сможет выполнить требования исследования или не сможет завершить исследование.
37. Любое условие, которое, по мнению исследователя, может помешать его/ее возможности предоставить письменное информированное согласие, соблюдать инструкции по исследованию или может исказить интерпретацию результатов исследования или подвергнуть субъекта неоправданному риску.

38. Известная или потенциальная гиперчувствительность к HU6 или его вспомогательным веществам.

    Запрещенные лекарства (текущее использование):

39. Любая растительная добавка, безрецептурный препарат, заказ по почте или рецептурный препарат для похудения.
40. Стимуляторы, отпускаемые по рецепту или без рецепта, включая: декстроамфетамин/декседрин, комбинированный продукт декстроамфетамин/амфетамин/аддералл или метилфенидат (риталин®, концерта®).
41. Тиазолидиндионы (TZD): пиоглитазон/Актос, розиглитазон/Авандиа.
42. Агонисты глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1): эксенатид/биетта/бидуреон, ликсисенатид/адликсин, лираглутид/виктоза, дулаглутид/трулицити, семаглутид/оземпик.
43. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2): канаглифлозин/Инвокана, дапаглифлозин/Фарксига, эмпаглифлозин/Джардианс, эртуглифлозин/Стеглатро.
44. Витамин Е: использование урсодиола или высоких доз витамина Е > 400 МЕ/день в течение как минимум одного месяца в течение последних 6 месяцев или начало приема высоких доз витамина Е в течение последних 3 месяцев скрининга.
45. Недавнее (в течение 3 месяцев после скрининга) или текущее применение обетихолевой кислоты/Окалива, системных кортикостероидов, метотрексата, тамоксифена, амиодарона или длительное применение тетрациклинов.
46. Варфарин, гепарин, ингибиторы фактора Ха (дабигатран, бетриксабан, эдоксабан, апиксабан и ривароксабан).
47. Сопутствующие препараты, которые удлиняют интервал QT/QTc и, как известно, связаны с повышенным риском пируэтной желудочковой тахикардии, как указано в категории «Известный риск» на веб-сайте https://crediblemeds.org/ (Приложение B).
48. Продукты с каннабидиолом (CBD).