Fase 2a-studie van HU6 bij proefpersonen met verhoogd levervet en hoge BMI-vrijwilligers

Inclusiecriteria:

• 1. Volwassen mannen of vrouwen, 28 tot en met 65 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming met een BMI tussen 28,0 en 45,0 kg/m2 (inclusief).

  1. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, mogen geen borstvoeding geven, mogen niet zwanger zijn, zoals bevestigd door een negatieve zwangerschapstest in de urine bij de screening, en moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te blijven gebruiken gedurende ten minste 4 weken of een barrièremethode gedurende 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (paragraaf 8.3.2).
  2. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen geen eicellen doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  3. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch steriel zijn (bijv. hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders, ovariëctomie) of postmenopauzaal (> 1 jaar geen menstruatie met follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 E/L bij screening).

  4. Mannelijke proefpersonen die geen vasectomie hebben ondergaan en/of proefpersonen die een vasectomie hebben ondergaan maar geen 2 negatieve spermatesten na de operatie hebben gehad, moeten ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en om geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

     2. Opname volgens de beoordeling door de onderzoeker van de algemene medische status en zoals gedocumenteerd door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, beoordelingen van vitale functies, 12-afleidingen ECG, klinische laboratoriumbeoordelingen en algemene observaties.

  1. Proefpersonen moeten gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening een stabiele dosis medicatie krijgen voor onderliggende aan obesitas gerelateerde aandoeningen.
  2. Personen met diabetes kunnen worden behandeld met metformine, DPP-4-remmers of sulfonylureumderivaten, maar moeten gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening een stabiele dosis hebben.
  3. Bij de screening kunnen bepaalde laboratoriumwaarden buiten het referentiebereik liggen als ze in overeenstemming zijn met de onderliggende obesitas of daarmee samenhangende metabole disfunctie bij de in aanmerking komende proefpersoon (bijvoorbeeld dyslipidemie en hyperglycemie), tenzij deze afwijkingen wijzen op een onderliggende aandoening die van invloed kan zijn op de veiligheid van de proefpersoon in het onderzoek of de evaluatie van HU6 verstoren of de interpretatie van de studieresultaten beïnvloeden.
  4. Afwijkingen of afwijkingen buiten het normale bereik voor andere beoordelingen die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd (klinische laboratoriumtests, ECG, vitale functies, lichamelijk onderzoek) kunnen eenmalig worden herhaald naar goeddunken van de onderzoeker(s). Resultaten die buiten het normale bereik blijven, moeten door de onderzoeker worden beoordeeld als niet klinisch significant en aanvaardbaar voor deelname aan het onderzoek.
  5. Proefpersonen met een verhoging van ongeconjugeerd bilirubine als gevolg van vermoedelijk het syndroom van Gilbert zijn toegestaan.

  6. Proefpersoon moet euthyroïde zijn, zoals beoordeeld aan de hand van een schildklierprofiel met behulp van schildklierstimulerend hormoon (TSH) en vrije thyroxine (T4) testen bij screening. Proefpersonen met een stabiele geschiedenis van schildklieraandoeningen en die gedurende minimaal 4 maanden stabiele doses schildkliermedicatie hebben gebruikt, kunnen worden ingeschreven.

     3. Fibroscan® CAP-score>300 dB/m. 4. ≥8% levervet volgens MRI-PDFF. 5. Begrijpt de procedures en vereisten van het onderzoek en geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie voor openbaarmaking van beschermde gezondheidsinformatie.

     6. Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen van het onderzoeksprotocol.

     Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen worden uitgesloten van het onderzoek als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

1. Insuline-gecontroleerde diabetes.
2. Zwanger of borstvoeding of plannen om zwanger te worden.
3. Intolerantie voor Magnetic Resonance Imaging (MRI) of met aandoeningen die gecontra-indiceerd zijn voor MRI-procedures, inclusief maar niet beperkt tot het onvermogen om in een MRI-scanner of chirurgische clips/metalen implantaten/granaatscherven te passen. Onderwerpen mogen niet claustrofobisch zijn, een voorgeschiedenis van claustrofobie hebben of intolerantie hebben voor gesloten of kleine ruimtes.
4. Gewichtstoename of -verlies >5% in 3 maanden voorafgaand aan onderzoek of >10% in 6 maanden voorafgaand aan screening.
5. Geschiedenis van lapbanding, intragastrische ballon, duodenum-jejunale sleeve of bariatrische chirurgie binnen 5 jaar na screening, plannen voor bariatrische chirurgie voorafgaand aan beëindiging van deelname aan het onderzoek, of plannen om af te vallen tijdens dit onderzoek door middel van een speciaal dieet, trainingsprogramma of beide.
6. Geschiedenis van kwaadaardige hyperthermie.
7. Geschiedenis van chronische ernstige terugkerende huiduitslag met onbekende oorzaak.
8. Voorgeschiedenis van of huidige klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot voorbijgaande ischemische aanval, beroerte, hartritmestoornissen, syncope, onstabiele angina, myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan de screening, congestief hartfalen of ongecontroleerde hypertensie. (Ongecontroleerde hypertensie wordt gedefinieerd als een systolische bloeddruk ≥160 mmHg of een diastolische bloeddruk ≥100 mmHg op basis van een gemiddelde van drie bepalingen in rust in zittende positie met een manchet van de juiste maat).
9. Hartslag in rust <45 of >110 bpm.

10. Bij screening ECG of op geschiedenis:

    1. Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTcF-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTcF-interval > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen).
    2. Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (TdP) (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom) of een familiegeschiedenis van plotselinge hartdood van onbekende oorsprong.
11. Nierziekte, niertransplantatie of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <50 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op de CKD-EPI Creatinine Equation (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Significante longziekte die chronische dagelijkse medicatie vereist, waaronder chronische obstructieve longziekte (COPD), emfyseem, longfibrose of astma.
13. Onbehandeld obesitas-hypoventilatiesyndroom (OHS) of obstructieve slaapapneu (OSA).
14. Voorgeschiedenis van of actieve (acute of chronische) leverziekte anders dan niet-alcoholische leververvetting (NAFLD)/niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), zoals maar niet beperkt tot auto-immuunleverziekte, virale hepatitis, genetische hemochromatose, primaire biliaire cirrose, ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, alcoholleverziekte, acute leververvetting tijdens de zwangerschap of door geneesmiddelen veroorzaakte (waaronder paracetamol) leverziekte.
15. Geschiedenis van of behandeling van klinisch significante gastroparese, inflammatoire darmziekte of een operatie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, met uitzondering van cholecystectomie, of kleine maagprocedures die zijn goedgekeurd door de medische monitor.
16. Voorgeschiedenis van cirrose en/of leverdecompensatie, waaronder ascites, hepatische encefalopathie of varicesbloedingen.
17. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen een jaar na screening of chronische pancreatitis door welke oorzaak dan ook.
18. Serumtriglyceridenconcentraties van meer dan 500 mg/dL.
19. HbA1c >9,0%.
20. Familiaire (moeder/vader/broer of zus) en/of persoonlijke voorgeschiedenis van netvliesloslating op enig moment in het verleden.
21. Elke geschiedenis van of huidige diagnose van glaucoom.

22. Bewijs van het volgende bij screening oftalmologisch onderzoek:

    1. Perifere netvliespathologie die behandeling vereist, netvliesscheuren of rooster dat behandeling vereist.
    2. Diabetische retinopathie met macula-exsudaten of macula-oedeem zoals aangetoond door optische coherentietomografie (OCT) en onderzoek.
    3. Elke actieve maculaziekte die het gezichtsvermogen aantast, inclusief macula pucker (epiretinaal membraan) en maculadegeneratie.
    4. Visueel significante cataract zoals bepaald door oogarts.
    5. Elke eerdere intravitreale injectie van anti-VEGF-middelen voor maculaire degeneratie.
    6. Geschiedenis van eerdere vitrectomie.
23. Voorgeschiedenis van maligne neoplasmata binnen 5 jaar na screening, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelkanker, cervicaal carcinoom in situ of prostaatkanker waarvoor momenteel geen bestralingstherapie, chemotherapie en/of chirurgische ingrepen nodig is of waarvoor geen hormonale behandeling nodig is .
24. Geschiedenis van orgaantransplantatie.
25. Heeft minder dan 1 week voorafgaand aan de dosering een COVID-19-vaccin gekregen (Bezoek 2 / Dag 1) en/of is van plan om tijdens de onderzoeksperiode een COVID-19-vaccin te krijgen.
26. Geschiedenis van aanzienlijk drugsmisbruik binnen een jaar voorafgaand aan de screening of frequent gebruik van softdrugs (zoals marihuana) binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, of harddrugs (zoals cocaïne, fencyclidine [PCP], opioïdederivaten waaronder heroïne en amfetaminederivaten) binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
27. Geschiedenis van alcoholisme in de afgelopen 2 jaar of huidig ​​bewijs van overmatig alcoholgebruik zoals beoordeeld door screeningevaluatie met behulp van de Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT, Thompson 2018 [Bijlage A]), en geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van meer dan ongeveer 14 drankjes per week voor mannen en 7 drankjes/week voor vrouwen [1 drankje = 4 ons (120 ml) wijn of 12 ons (360 ml) bier of 1 ons (30 ml) sterke drank] binnen 6 maanden na screening, zoals bepaald door de onderzoeker.
28. Positieve urinedrugscreening op misbruik van drugs of positief fosfatidylethanol (PEth) bloedtestresultaat >25 ng/ml bij screening.
29. Huidig ​​regelmatig vapen of meer dan 5 sigaretten of het equivalent daarvan per week. Het gebruik van nicotinepleisters om te stoppen met roken is toegestaan.
30. Positieve testresultaten van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virusantilichaam (HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV1/2) antilichaam.
31. Neutropenie, gedefinieerd als absoluut aantal neutrofielen ≤1000/μL.
32. Serum ASAT of ALAT >5 x bovengrens van normaal (ULN) bij screening. (Een herhalingstest kan worden toegestaan ​​binnen 7 dagen naar goeddunken van de onderzoeker).
33. Totaal bilirubine > ULN, tenzij als gevolg van het syndroom van Gilbert of als normale variabiliteit wordt beschouwd bij afwezigheid van andere klinisch relevante leverfunctiestoornissen zoals goedgekeurd door Medical Monitor.
34. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≥1,3 bij screening als er ander bewijs is van mogelijk significante leverfunctiestoornis.
35. Deelname aan een ander klinisch onderzoek op het moment van screening of blootstelling aan een onderzoeksmiddel, inclusief topicaal, binnen 30 dagen na screening of 5 halfwaardetijden, indien halfwaardetijd bekend.
36. Geen tatoeage of piercings tijdens de studie. Elke onderliggende fysieke of psychologische medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, het onwaarschijnlijk maakt dat de proefpersoon aan de onderzoeksvereisten kan voldoen of het onderzoek niet kan voltooien.
37. Elke omstandigheid waarvan de onderzoeker denkt dat deze zijn/haar vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, studie-instructies na te leven, zou kunnen belemmeren of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verwarren of de proefpersoon onnodig in gevaar zou kunnen brengen.

38. Bekende of mogelijke overgevoeligheid voor HU6 of zijn hulpstoffen.

    Verboden medicijnen (huidig ​​gebruik):

39. Elk kruidensupplement, zelfzorggeneesmiddel, postordermiddel of voorgeschreven medicijn voor gewichtsverlies.
40. Op recept of vrij verkrijgbare stimulerende middelen, waaronder: dextroamfetamine/dexedrine, dextroamfetamine/amfetamine combinatieproduct/Adderall of methylfenidaat (Ritalin®, Concerta®).
41. Thiazolidinedionen (TZD): pioglitazon/Actos, rosiglitazon/Avandia.
42. Glucagon-achtige peptide 1 (GLP1)-agonisten: exenatide/Byetta/Bydureon, lixisenatide/Adlyxin, liraglutide/Victoza, dulaglutide/Trulicity, semaglutide/Ozempic.
43. Natriumglucose-cotransporter-2-remmers (SGLT2-remmers): canagliflozine/Invokana, dapagliflozine/Farxiga, empagliflozine/Jardiance, ertugliflozine/Steglatro.
44. Vitamine E: gebruik van ursodiol of hoge dosis vitamine E > 400 IE/dag gedurende ten minste één maand in de afgelopen 6 maanden of begonnen met hoge dosis vitamine E binnen de laatste 3 maanden na screening.
45. Recent (binnen 3 maanden na screening) of huidig ​​gebruik van obeticholzuur/Ocaliva, systemische corticosteroïden, methotrexaat, tamoxifen, amiodaron of langdurig gebruik van tetracyclines.
46. Warfarine, heparine, factor Xa-remmers (dabigatran betrixaban edoxaban, apixaban en rivaroxaban).
47. Gelijktijdige medicatie die het QT/QTc-interval verlengt en waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met een verhoogd risico op torsade des pointes, zoals geïdentificeerd in de https://crediblemeds.org/ websitelijstcategorie 'Known Risk' (bijlage B).
48. Producten met cannabidiol (CBD).