Estudo de Fase 2a de HU6 em Indivíduos com Gordura Hepática Elevada e Voluntários com IMC Alto

Critério de inclusão:

• 1. Adulto do sexo masculino ou feminino, de 28 a 65 anos de idade (inclusive) no momento do consentimento informado com IMC entre 28,0 e 45,0 kg/m2 (inclusive).

  1. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser não lactantes, não grávidas, conforme confirmado por um teste de gravidez de urina negativo na Triagem e concordar em continuar usando um método contraceptivo eficaz por pelo menos 4 semanas ou método de barreira por 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo (Seção 8.3.2).
  2. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem doar óvulos durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
  3. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis (por exemplo, histerectomia, laqueadura bilateral, ooforectomia) ou pós-menopáusicas (sem menstruação por > 1 ano com hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 U/L na triagem).

  4. Indivíduos do sexo masculino que não fizeram vasectomia e/ou indivíduos que fizeram vasectomia, mas não tiveram 2 testes negativos pós-operatórios para esperma devem concordar em usar um método aceitável de contracepção desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo e não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

     2. Inclusão de acordo com a avaliação do investigador do estado médico geral e conforme documentado pelo histórico médico, exame físico, avaliações de sinais vitais, ECG de 12 derivações, avaliações laboratoriais clínicas e observações gerais.

  1. Os indivíduos devem estar em doses estáveis ​​de medicamentos para condições subjacentes relacionadas à obesidade por pelo menos 2 meses antes da triagem.
  2. Indivíduos com diabetes podem ser tratados com metformina, inibidores de DPP-4 ou sulfoniluréias, mas devem estar em doses estáveis ​​por pelo menos 2 meses antes da triagem.
  3. Na triagem, certos valores laboratoriais podem estar fora do intervalo de referência se compatíveis com a obesidade subjacente ou disfunção metabólica associada no indivíduo elegível (por exemplo, dislipidemia e hiperglicemia), a menos que essas anormalidades sugiram uma condição subjacente que possa afetar a segurança do indivíduo no estudo ou interferir na avaliação do HU6 ou afetar a interpretação dos resultados do estudo.
  4. Anormalidades ou desvios fora dos intervalos normais para outras avaliações consideradas clinicamente significativas pelo investigador (exames laboratoriais clínicos, ECG, sinais vitais, exame físico) podem ser repetidos uma vez, a critério do(s) investigador(es). Os resultados que continuam fora dos intervalos normais devem ser julgados pelo investigador como não clinicamente significativos e aceitáveis ​​para a participação no estudo.
  5. Indivíduos com elevação de bilirrubina não conjugada devido à presumível síndrome de Gilbert são permitidos.

  6. O sujeito deve ser eutireoidiano conforme avaliado por um perfil de tireoide utilizando o teste de hormônio estimulante da tireoide (TSH) e tiroxina livre (T4) na triagem. Indivíduos com um histórico estável de doença da tireoide e que receberam doses estáveis ​​de medicamentos para tireoide por no mínimo 4 meses podem ser inscritos.

     3. Fibroscan® CAP score>300 dB/m. 4. ≥8% de gordura hepática por MRI-PDFF. 5. Compreende os procedimentos e requisitos do estudo e fornece consentimento informado por escrito e autorização para divulgação de informações de saúde protegidas.

     6. Disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo do estudo.

     Critério de exclusão:

Os indivíduos serão excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios for atendido:

1. Diabetes controlado por insulina.
2. Grávida ou amamentando ou com planos de engravidar.
3. Intolerância à Ressonância Magnética (MRI) ou com condições contraindicadas para procedimentos de MRI, incluindo, entre outros, incapacidade de caber no scanner de MRI ou clipes cirúrgicos/implantes metálicos/estilhaços. Os participantes não devem ser claustrofóbicos, ter histórico de claustrofobia ou intolerância a espaços fechados ou pequenos.
4. Ganho ou perda de peso >5% em 3 meses antes do estudo ou >10% em 6 meses antes da triagem.
5. História de bandagem abdominal, balão intragástrico, manga duodeno-jejunal ou cirurgia bariátrica dentro de 5 anos da triagem, planos para cirurgia bariátrica antes da conclusão da participação no estudo ou planos para perder peso durante este estudo por meio de uma dieta especial, programa de exercícios ou ambos.
6. História de hipertermia maligna.
7. História de erupções cutâneas crônicas graves recorrentes de causa desconhecida.
8. História ou doença cardiovascular clinicamente significativa atual, incluindo, entre outros, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, arritmias cardíacas, síncope, angina instável, infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem, insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão não controlada. (A hipertensão não controlada é definida como uma pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou uma pressão arterial diastólica ≥100 mmHg com base em uma média de três determinações em repouso na posição sentada com um manguito de tamanho apropriado).
9. Frequência cardíaca em repouso <45 ou >110 bpm.

10. Na triagem de ECG ou pela história:

    1. Um prolongamento basal marcado do intervalo QT/QTcF (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTcF > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres).
    2. Uma história de fatores de risco adicionais para Torsades de Pointes (TdP) (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo) ou história familiar de morte súbita cardíaca de origem desconhecida.
11. Doença renal, transplante renal ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <50 mL/min/1,73 m2 com base na equação de creatinina CKD-EPI (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Doença pulmonar significativa que requer medicação diária crônica, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), enfisema, fibrose pulmonar ou asma.
13. Síndrome de hipoventilação da obesidade não tratada (OHS) ou apneia obstrutiva do sono (OSA).
14. Histórico ou doença hepática ativa (aguda ou crônica), exceto doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)/esteato-hepatite não alcoólica (NASH), como, entre outros, doença hepática autoimune, hepatite viral, hemocromatose genética, cirrose biliar primária, doença de Wilson, deficiência de alfa-1-antitripsina, doença hepática alcoólica, fígado gorduroso agudo da gravidez ou doença hepática induzida por drogas (incluindo paracetamol).
15. Histórico ou tratamento para gastroparesia clinicamente significativa, doença inflamatória intestinal ou qualquer cirurgia do trato gastrointestinal superior, com exceção de colecistectomia ou procedimentos gástricos menores aprovados pelo monitor médico.
16. História de cirrose e/ou descompensação hepática, incluindo ascite, encefalopatia hepática ou sangramento varicoso.
17. História de pancreatite aguda dentro de um ano após a triagem ou pancreatite crônica de qualquer causa.
18. Concentrações séricas de triglicerídeos superiores a 500 mg/dL.
19. HbA1c >9,0%.
20. História familiar (mãe/pai/irmão) e/ou pessoal de descolamento de retina em qualquer momento no passado.
21. Qualquer histórico ou diagnóstico atual de Glaucoma.

22. Evidência do seguinte no exame oftalmológico de triagem:

    1. Patologia retiniana periférica que requer tratamento, lágrimas retinianas ou treliça que requerem tratamento.
    2. Retinopatia diabética com exsudatos maculares ou edema macular, conforme demonstrado por tomografia de coerência óptica (OCT) e exame.
    3. Qualquer doença macular ativa que afeta a visão, incluindo enrugamento da mácula (membrana epirretiniana) e degeneração macular.
    4. Catarata visualmente significativa conforme determinado pelo oftalmologista.
    5. Qualquer injeção intravítrea anterior de agentes anti-VEGF para degeneração macular.
    6. História de vitrectomia prévia.
23. História de neoplasias malignas dentro de 5 anos após a triagem, exceto para câncer de pele basocelular ou espinocelular, carcinoma cervical in situ ou câncer de próstata que não é atual ou não requer radioterapia, quimioterapia e/ou intervenções cirúrgicas ou para iniciar tratamento hormonal .
24. História do transplante de órgãos.
25. Recebeu uma vacina COVID-19 menos de 1 semana antes da dosagem (Visita 2 / Dia 1) e/ou planeja receber uma vacina COVID-19 durante o período do estudo.
26. História de abuso significativo de drogas dentro de um ano antes da triagem ou uso frequente de drogas leves (como maconha) dentro de 3 meses antes da visita de triagem, ou drogas pesadas (como cocaína, fenciclidina [PCP], derivados de opioides, incluindo heroína e derivados de anfetaminas) dentro de 1 ano antes da triagem.
27. Histórico de alcoolismo nos últimos 2 anos ou evidência atual de consumo excessivo de álcool, conforme avaliado pela avaliação de triagem usando o Teste de Identificação de Transtornos por Uso de Álcool (AUDIT, Thompson 2018 [Apêndice A]) e histórico de consumo regular de álcool superior a aproximadamente 14 doses/semana para homens e 7 bebidas/semana para mulheres [1 bebida = 4 onças (120 mL) de vinho ou 12 onças (360 mL) de cerveja ou 1 onça (30 mL) de licor] dentro de 6 meses após a triagem, conforme determinado por o Investigador.
28. Triagem de drogas de urina positiva para drogas de abuso ou resultado de teste de sangue de fosfatidiletanol (PEth) positivo > 25 ng/mL na triagem.
29. Vaping regular atual ou mais de 5 cigarros ou o equivalente por semana. O uso de adesivos de nicotina para parar de fumar é permitido.
30. Resultados positivos do teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV1/2).
31. Neutropenia, definida como contagem absoluta de neutrófilos ≤1000/μL.
32. AST ou ALT sérico > 5 x limite superior do normal (ULN) na triagem. (Uma repetição do teste pode ser permitida dentro de 7 dias, a critério do Investigador).
33. Bilirrubina total > LSN, a menos que devido à síndrome de Gilbert ou se considerada variabilidade normal na ausência de outra insuficiência hepática clinicamente relevante, conforme aprovado pelo Medical Monitor.
34. Razão normalizada internacional (INR) ≥1,3 na triagem se houver outra evidência de potencial comprometimento hepático significativo.
35. Participação em outro ensaio clínico no momento da triagem ou exposição a qualquer agente em investigação, inclusive tópico, até 30 dias após a triagem ou 5 meias-vidas, se a meia-vida for conhecida.
36. Nenhuma tatuagem ou piercing no corpo durante o curso do estudo. Qualquer condição médica física ou psicológica subjacente que, na opinião do investigador ou do patrocinador, torne improvável que o sujeito seja capaz de cumprir os requisitos do estudo ou seja incapaz de concluir o estudo.
37. Qualquer condição que o investigador acredite que possa interferir em sua capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, cumprir as instruções do estudo ou que possa confundir a interpretação dos resultados do estudo ou colocar o sujeito em risco indevido.

38. Hipersensibilidade conhecida ou potencial ao HU6 ou seus excipientes.

    Medicamentos proibidos (uso atual):

39. Qualquer suplemento de ervas, medicamento de venda livre, pedido por correio ou medicamento prescrito para perda de peso.
40. Estimulantes prescritos ou de venda livre, incluindo: dextroanfetamina/Dexedrina, produto combinado dextroanfetamina/anfetamina/Adderall ou metilfenidato (Ritalin®, Concerta®).
41. Tiazolidinedionas (TZD): pioglitazona/Actos, rosiglitazona/Avandia.
42. Agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1): exenatida/Byetta/Bydureon, lixisenatida/Adlyxin, liraglutida/Victoza, dulaglutida/Trulicity, semaglutida/Ozempic.
43. Inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2): canagliflozina/Invokana, dapagliflozina/Farxiga, empagliflozina/Jardiance, ertugliflozina/Steglatro.
44. Vitamina E: uso de ursodiol ou alta dose de vitamina E >400 UI/dia por pelo menos um mês nos últimos 6 meses ou início de alta dose de vitamina E nos últimos 3 meses da triagem.
45. Uso recente (dentro de 3 meses da triagem) ou atual de ácido obeticólico/Ocaliva, corticosteroides sistêmicos, metotrexato, tamoxifeno, amiodarona ou uso prolongado de tetraciclinas.
46. Varfarina, heparina, inibidores do fator Xa (dabigatrana betrixaban edoxaban, apixaban e rivaroxabana).
47. Medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc e são conhecidos por estarem associados ao aumento do risco de Torsade des pointes conforme identificado na categoria de lista do site https://crediblemeds.org/ de 'Risco Conhecido' (Apêndice B).
48. Produtos com canabidiol (CBD).