Fas 2a-studie av HU6 i försökspersoner med förhöjt leverfett och högt BMI frivilliga

Inklusionskriterier:

• 1. Vuxna män eller kvinnor, 28 till 65 år (inklusive) vid tidpunkten för informerat samtycke med BMI mellan 28,0 och 45,0 kg/m2 (inklusive).

  1. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara icke-ammande, inte gravida, vilket bekräftades av ett negativt uringraviditetstest vid screening och samtycka till att fortsätta använda en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor eller barriärmetod i 2 veckor före första studieläkemedlets administrering fram till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (avsnitt 8.3.2).
  2. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte donera ägg under studien och under minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
  3. Kvinnliga försökspersoner av icke-fertil ålder måste vara kirurgiskt sterila (t.ex. hysterektomi, bilateral tubal ligering, ooforektomi) eller postmenopausala (ingen mens under >1 år med follikelstimulerande hormon (FSH) >40 U/L vid screening).

  4. Manliga försökspersoner som inte har genomgått en vasektomi och/eller försökspersoner som har genomgått en vasektomi men inte har genomgått 2 negativa tester för spermier efter operationen måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod från tidpunkten för första dosen av studieläkemedlet till 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet och att inte donera spermier under studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

     2. Inkludering enligt utredarens bedömning av allmänt medicinskt tillstånd och som dokumenterats genom medicinsk historia, fysisk undersökning, bedömningar av vitala tecken, 12-avlednings-EKG, kliniska laboratoriebedömningar och allmänna observationer.

  1. Försökspersonerna måste ha stabila doser av läkemedel för underliggande fetmarelaterade tillstånd i minst 2 månader före screening.
  2. Patienter med diabetes kan behandlas med metformin, DPP-4-hämmare eller sulfonylurea, men måste ha stabila doser i minst 2 månader före screening.
  3. Vid screening kan vissa laboratorievärden ligga utanför referensintervallet om de står i proportion till den underliggande fetman eller associerad metabolisk dysfunktion hos den berättigade patienten (till exempel dyslipidemi och hyperglykemi), såvida inte dessa avvikelser tyder på ett underliggande tillstånd som kan påverka patientens säkerhet i studien. eller störa utvärderingen av HU6 eller påverka tolkningen av studieresultaten.
  4. Avvikelser eller avvikelser utanför de normala intervallen för andra bedömningar som anses vara kliniskt signifikanta av utredaren (kliniska laboratorietester, EKG, vitala tecken, fysisk undersökning) kan upprepas en gång efter utredarens bedömning. Resultat som fortsätter att ligga utanför de normala intervallen måste av prövaren bedömas som inte kliniskt signifikanta och acceptabla för studiedeltagande.
  5. Patienter med förhöjt okonjugerat bilirubin på grund av presumtivt Gilberts syndrom är tillåtna.

  6. Försökspersonen måste vara eutyroid enligt bedömning av en sköldkörtelprofil som använder sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och fritt tyroxin (T4)-test vid screening. Patienter med en stabil historia av sköldkörtelsjukdom och som har varit på stabila doser av sköldkörtelläkemedel i minst 4 månader kan inskrivas.

     3. Fibroscan® CAP-poäng >300 dB/m. 4. ≥8 % leverfett genom MRI-PDFF. 5. Förstår tillvägagångssätten och kraven för studien och tillhandahåller skriftligt informerat samtycke och tillstånd för avslöjande av skyddad hälsoinformation.

     6. Villig och kapabel att uppfylla kraven i studieprotokollet.

     Exklusions kriterier:

Försökspersoner kommer att uteslutas från studien om något av följande kriterier uppfylls:

1. Insulinkontrollerad diabetes.
2. Gravid eller ammar eller planerar att bli gravid.
3. Intolerans mot magnetisk resonanstomografi (MRT) eller med tillstånd som är kontraindicerade för MRT-procedurer inklusive men inte begränsat till oförmåga att passa in i MRT-skanner eller kirurgiska klämmor/metalliska implantat/fragment. Försökspersoner får inte vara klaustrofobiska, ha en historia av klaustrofobi eller intolerans mot stängda eller små utrymmen.
4. Viktökning eller viktminskning >5 % under 3 månader före studien eller >10 % under 6 månader före screening.
5. Historik av knäband, intragastrisk ballong, duodenal-jejunal sleeve eller bariatrisk kirurgi inom 5 år efter screening, planer på bariatrisk operation innan studiedeltagandet avslutas eller planerar att gå ner i vikt under denna studie antingen genom en speciell diet, träningsprogram eller både.
6. Historik av malign hypertermi.
7. Historik med kroniska allvarliga återkommande hudutslag av okänd orsak.
8. Historik av eller aktuell kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive men inte begränsat till övergående ischemisk attack, stroke, hjärtarytmier, synkope, instabil angina, hjärtinfarkt under de 6 månaderna före screening, kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni. (Okontrollerad hypertoni definieras som ett systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg baserat på ett genomsnitt av tre vilobestämningar i sittande läge med en manschett av lämplig storlek).
9. Vilopuls <45 eller >110 slag/min.

10. Vid screening av EKG eller historik:

    1. En markant baslinjeförlängning av QT/QTcF-intervallet (t.ex. upprepad demonstration av ett QTcF-intervall > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor).
    2. En historia av ytterligare riskfaktorer för Torsades de Pointes (TdP) (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom) eller en familjehistoria med plötslig hjärtdöd av okänt ursprung.
11. Njursjukdom, njurtransplantation eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <50 ml/min/1,73 m2 baserat på CKD-EPI kreatininekvation (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Betydande lungsjukdom som kräver kronisk daglig medicinering inklusive kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), emfysem, lungfibros eller astma.
13. Obehandlad fetma hypoventilationssyndrom (OHS) eller obstruktiv sömnapné (OSA).
14. Historik med eller aktiv (akut eller kronisk) leversjukdom annan än icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD)/icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), såsom men inte begränsat till autoimmun leversjukdom, viral hepatit, genetisk hemokromatos, primär biliär cirros, Wilsons sjukdom, alfa-1-antitrypsinbrist, alkoholleversjukdom, akut fettlever under graviditet eller läkemedelsinducerad (inklusive acetaminophen) leversjukdom.
15. Historik av eller behandling för kliniskt signifikant gastropares, inflammatorisk tarmsjukdom eller någon operation i den övre mag-tarmkanalen med undantag för kolecystektomi eller mindre gastriska ingrepp som är godkända av den medicinska monitorn.
16. Historik med cirros och/eller leverdekompensation, inklusive ascites, leverencefalopati eller variceal blödning.
17. Historik av akut pankreatit inom ett år efter screening eller kronisk pankreatit oavsett orsak.
18. Serumtriglyceridkoncentrationer som överstiger 500 mg/dL.
19. HbA1c >9,0 %.
20. Familjär (mamma/pappa/syskon) och/eller personlig historia av näthinneavlossning någon gång i det förflutna.
21. Eventuell historia av eller aktuell diagnos av glaukom.

22. Bevis på följande vid screening oftalmologisk undersökning:

    1. Perifer retinal patologi som kräver behandling, retinala revor eller galler som kräver behandling.
    2. Diabetisk retinopati med makula-exsudat eller makulaödem som visas med optisk koherenstomografi (OCT) och undersökning.
    3. Alla aktiva makulära sjukdomar som påverkar synen, inklusive gula fläcken (epiretinal membran) och makuladegeneration.
    4. Visuellt signifikant grå starr som fastställts av ögonläkare.
    5. Alla tidigare intravitreala injektioner av anti-VEGF-medel för makuladegeneration.
    6. Historik av tidigare vitrektomi.
23. Historik av maligna neoplasmer inom 5 år efter screening, förutom basalcells- eller skivepitelcancer hudcancer, livmoderhalscancer in situ eller prostatacancer som inte för närvarande eller förväntas kräva strålbehandling, kemoterapi och/eller kirurgiska ingrepp eller för att initiera hormonbehandling .
24. Historia om organtransplantation.
25. Fick ett covid-19-vaccin mindre än 1 vecka före dosering (besök 2 / dag 1) och/eller planerar att få ett covid-19-vaccin under studieperioden.
26. Historik av betydande drogmissbruk inom ett år före screening eller frekvent användning av mjuka droger (som marijuana) inom 3 månader före screeningbesöket, eller hårda droger (som kokain, fencyklidin [PCP], opioidderivat inklusive heroin och amfetaminderivat) inom 1 år före screening.
27. Historik av alkoholism under de senaste 2 åren eller aktuella bevis på överdriven alkoholkonsumtion som bedömts genom screeningutvärdering med hjälp av Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT, Thompson 2018 [Bilaga A]), och historia av regelbunden alkoholkonsumtion överstigande cirka 14 drinkar/vecka för män och 7 drinkar/vecka för kvinnor [1 drink = 4 ounces (120 mL) vin eller 12 ounces (360 mL) öl eller 1 ounce (30 mL) starksprit] inom 6 månader efter screening, enligt vad som bestäms av utredaren.
28. Positiv urinläkemedelsscreening för missbruk av droger eller positivt fosfatidyletanol (PEth) blodprovresultat >25 ng/ml vid screening.
29. Nuvarande regelbunden vaping eller mer än 5 cigaretter eller motsvarande per vecka. Användning av nikotinplåster för rökavvänjning är tillåtet.
30. Positiva testresultat av hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virusantikropp (HCV Ab) eller antikropp mot humant immunbristvirus (HIV1/2).
31. Neutropeni, definierad som absolut antal neutrofiler ≤1000/μL.
32. Serum AST eller ALAT >5 x övre normalgräns (ULN) vid screening. (Ett upprepat test kan tillåtas inom 7 dagar efter utredarens bedömning).
33. Totalt bilirubin > ULN, såvida det inte beror på Gilberts syndrom eller om det anses vara normal variation i frånvaro av annan kliniskt relevant leverinsufficiens som godkänts av Medical Monitor.
34. International normalized ratio (INR) ≥1,3 vid screening om det finns andra tecken på potentiell signifikant leverinsufficiens.
35. Deltagande i en annan klinisk prövning vid tidpunkten för screening eller exponering för något prövningsmedel, inklusive topikal, inom 30 dagar efter screening eller 5 halveringstider, om halveringstiden är känd.
36. Inga tatueringar eller piercingar under studiens gång. Varje underliggande fysiskt eller psykologiskt medicinskt tillstånd som, enligt utredarens eller sponsorns åsikt, skulle göra det osannolikt att försökspersonen kan uppfylla studiekraven eller inte skulle kunna slutföra studien.
37. Varje tillstånd som utredaren tror skulle störa hans/hennes förmåga att ge skriftligt informerat samtycke, följa studieinstruktioner eller som kan förvirra tolkningen av studieresultaten eller utsätta försökspersonen för en otillbörlig risk.

38. Känd eller potentiell överkänslighet mot HU6 eller dess hjälpämnen.

    Förbjudna mediciner (nuvarande användning):

39. Alla växtbaserade tillskott, receptfria läkemedel, postorder eller receptbelagda läkemedel för viktminskning.
40. Receptbelagda eller receptfria stimulantia inklusive: dextroamfetamin/Dexedrine, dextroamfetamin/amfetamin kombinationsprodukt/Adderall, eller metylfenidat (Ritalin®, Concerta®).
41. Tiazolidindioner (TZD): pioglitazon/Actos, rosiglitazon/Avandia.
42. Glukagonliknande peptid 1 (GLP1) agonister: exenatid/Byetta/Bydureon, lixisenatid/Adlyxin, liraglutid/Victoza, dulaglutid/Trulicity, semaglutid/Ozempic.
43. Natrium-glukos cotransporter-2 (SGLT2) hämmare: canagliflozin/Invokana, dapagliflozin/Farxiga, empagliflozin/Jardiance, ertugliflozin/Steglatro.
44. Vitamin E: användning av ursodiol eller högdos vitamin E >400 IE/dag under minst en månad under de senaste 6 månaderna eller påbörjad högdos vitamin E under de senaste 3 månaderna efter screening.
45. Nylig (inom 3 månader efter screening) eller aktuell användning av obetikolsyra/Ocaliva, systemiska kortikosteroider, metotrexat, tamoxifen, amiodaron eller långvarig användning av tetracykliner.
46. Warfarin, heparin, faktor Xa-hämmare (dabigatran betrixaban edoxaban, apixaban och rivaroxaban).
47. Samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet och som är kända för att vara associerade med ökad risk för Torsade des pointes som identifierats i https://crediblemeds.org/-webbplatsens listkategori för "Känd risk" (bilaga B).
48. Produkter med cannabidiol (CBD).