Estudio de fase 2a de HU6 en sujetos con grasa hepática elevada y voluntarios con IMC alto

Criterios de inclusión:

• 1. Hombres o mujeres adultos, de 28 a 65 años de edad (inclusive) al momento del consentimiento informado con IMC entre 28,0 y 45,0 kg/m2 (inclusive).

  1. Las mujeres en edad fértil deben no estar en período de lactancia, no estar embarazadas según lo confirme una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y aceptar continuar usando un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4 semanas o un método de barrera durante 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio. hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio (Sección 8.3.2).
  2. Las mujeres en edad fértil no deben donar óvulos durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  3. Las mujeres en edad fértil deben ser estériles quirúrgicamente (p. ej., histerectomía, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía) o posmenopáusicas (sin menstruación durante >1 año con hormona estimulante del folículo (FSH) >40 U/L en la selección).

  4. Los sujetos masculinos que no se hayan sometido a una vasectomía y/o los sujetos que se hayan sometido a una vasectomía pero que no hayan tenido 2 pruebas negativas de esperma posteriores a la cirugía deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

     2. Inclusión según la evaluación del investigador del estado médico general y según lo documentado por el historial médico, examen físico, evaluaciones de signos vitales, ECG de 12 derivaciones, evaluaciones de laboratorio clínico y observaciones generales.

  1. Los sujetos deben recibir dosis estables de medicamentos para condiciones subyacentes relacionadas con la obesidad durante al menos 2 meses antes de la selección.
  2. Los sujetos con diabetes pueden recibir tratamiento con metformina, inhibidores de la DPP-4 o sulfonilureas, pero deben recibir dosis estables durante al menos 2 meses antes de la selección.
  3. En la selección, ciertos valores de laboratorio pueden estar fuera del rango de referencia si se corresponden con la obesidad subyacente o la disfunción metabólica asociada en el sujeto elegible (por ejemplo, dislipidemia e hiperglucemia), a menos que estas anomalías sugieran una afección subyacente que pueda afectar la seguridad del sujeto en el ensayo. o interferir con la evaluación de HU6 o afectar la interpretación de los resultados del estudio.
  4. Las anomalías o desviaciones fuera de los rangos normales para otras evaluaciones que el Investigador considere clínicamente significativas (pruebas de laboratorio clínico, ECG, signos vitales, examen físico) pueden repetirse una vez a discreción de los Investigadores. El investigador debe considerar que los resultados que continúan fuera de los rangos normales no son clínicamente significativos y aceptables para la participación en el estudio.
  5. Se permiten sujetos con elevación de la bilirrubina no conjugada debido a un presunto síndrome de Gilbert.

  6. El sujeto debe ser eutiroideo según lo evaluado por un perfil tiroideo utilizando hormona estimulante de la tiroides (TSH) y pruebas de tiroxina libre (T4) en la selección. Se pueden inscribir sujetos con antecedentes estables de enfermedad de la tiroides y que hayan recibido dosis estables de medicamentos para la tiroides durante un mínimo de 4 meses.

     3. Puntuación de Fibroscan® CAP >300 dB/m. 4. ≥8% de grasa hepática por MRI-PDFF. 5. Entiende los procedimientos y requisitos del estudio y proporciona consentimiento informado por escrito y autorización para la divulgación de información de salud protegida.

     6. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.

     Criterio de exclusión:

Los sujetos serán excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Diabetes controlada por insulina.
2. Embarazada o amamantando o planea quedar embarazada.
3. Intolerancia a las imágenes por resonancia magnética (MRI) o con condiciones contraindicadas para los procedimientos de MRI que incluyen, entre otros, la incapacidad de encajar en el escáner de MRI o clips quirúrgicos/implantes metálicos/metralla. Los sujetos no deben ser claustrofóbicos, tener antecedentes de claustrofobia o intolerancia a los espacios cerrados o pequeños.
4. Aumento o pérdida de peso >5 % en los 3 meses anteriores al estudio o >10 % en los 6 meses anteriores a la selección.
5. Historial de banda gástrica, balón intragástrico, manga duodenal-yeyunal o cirugía bariátrica dentro de los 5 años posteriores a la selección, planes para cirugía bariátrica antes de concluir la participación en el estudio o planes para perder peso durante este estudio, ya sea a través de una dieta especial, un programa de ejercicios o ambos.
6. Antecedentes de hipertermia maligna.
7. Antecedentes de erupciones cutáneas recurrentes graves crónicas de causa desconocida.
8. Antecedentes o enfermedad cardiovascular actual clínicamente significativa que incluye, entre otros, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, arritmias cardíacas, síncope, angina inestable, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión no controlada. (La hipertensión no controlada se define como una presión arterial sistólica ≥160 mmHg o una presión arterial diastólica ≥100 mmHg en base a un promedio de tres determinaciones en reposo en posición sentada con un manguito del tamaño adecuado).
9. Frecuencia cardíaca en reposo <45 o >110 lpm.

10. En el ECG de detección o por historia:

    1. Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTcF (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTcF > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres).
    2. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado) o antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca de origen desconocido.
11. Enfermedad renal, trasplante de riñón o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <50 ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación de creatinina CKD-EPI (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Enfermedad pulmonar significativa que requiera medicación diaria crónica, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, fibrosis pulmonar o asma.
13. Síndrome de hipoventilación por obesidad (OHS) o apnea obstructiva del sueño (OSA) no tratados.
14. Antecedentes de o enfermedad hepática activa (aguda o crónica) distinta de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)/esteatohepatitis no alcohólica (NASH), como, entre otras, enfermedad hepática autoinmune, hepatitis viral, hemocromatosis genética, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1-antitripsina, hepatopatía alcohólica, hígado graso agudo del embarazo o hepatopatía inducida por fármacos (incluido el paracetamol).
15. Antecedentes o tratamiento de gastroparesia clínicamente significativa, enfermedad inflamatoria intestinal o cualquier cirugía del tracto gastrointestinal superior con la excepción de colecistectomía o procedimientos gástricos menores aprobados por el monitor médico.
16. Antecedentes de cirrosis y/o descompensación hepática, incluyendo ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia por várices.
17. Antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año anterior a la detección o pancreatitis crónica por cualquier causa.
18. Concentraciones séricas de triglicéridos superiores a 500 mg/dl.
19. HbA1c >9,0%.
20. Antecedentes familiares (madre/padre/hermano) y/o personal de desprendimiento de retina en cualquier momento en el pasado.
21. Cualquier historial o diagnóstico actual de Glaucoma.

22. Evidencia de lo siguiente en el examen oftalmológico de detección:

    1. Patología retiniana periférica que requiere tratamiento, desgarros retinianos o enrejados que requieren tratamiento.
    2. Retinopatía diabética con exudados de mácula o edema de mácula como se muestra por tomografía de coherencia óptica (OCT) y examen.
    3. Cualquier enfermedad macular activa que afecte la visión, incluidas las arrugas de la mácula (membrana epirretiniana) y la degeneración macular.
    4. Catarata visualmente significativa según lo determinado por el oftalmólogo.
    5. Cualquier inyección intravítrea previa de agentes anti-VEGF para la degeneración macular.
    6. Antecedentes de vitrectomía previa.
23. Historial de neoplasias malignas dentro de los 5 años posteriores a la detección, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas, carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de próstata que actualmente no requiere o se espera que requiera radioterapia, quimioterapia y/o intervenciones quirúrgicas o para iniciar un tratamiento hormonal .
24. Historia del trasplante de órganos.
25. Recibió una vacuna COVID-19 menos de 1 semana antes de la dosificación (Visita 2 / Día 1) y/o planea recibir una vacuna COVID-19 durante el período de estudio.
26. Historial de abuso significativo de drogas dentro de un año antes de la Selección o uso frecuente de drogas blandas (como marihuana) dentro de los 3 meses anteriores a la visita de Selección, o drogas duras (como cocaína, fenciclidina [PCP], derivados opioides, incluida la heroína, y derivados de la anfetamina) en el año anterior a la selección.
27. Historial de alcoholismo en los últimos 2 años o evidencia actual de consumo excesivo de alcohol según lo evaluado mediante una evaluación de detección utilizando la Prueba de identificación de trastornos por uso de alcohol (AUDIT, Thompson 2018 [Apéndice A]), y antecedentes de consumo regular de alcohol que excedan aproximadamente 14 tragos/semana para hombres y 7 tragos/semana para mujeres [1 trago = 4 onzas (120 ml) de vino o 12 onzas (360 ml) de cerveza o 1 onza (30 ml) de licor fuerte] dentro de los 6 meses posteriores a la selección, según lo determinado por el Investigador.
28. Examen de detección de drogas en orina positivo para drogas de abuso o resultado positivo en análisis de sangre de fosfatidiletanol (PEth) >25 ng/mL en el examen.
29. Vapeo regular actual o más de 5 cigarrillos o el equivalente por semana. Se permite el uso de parches de nicotina para dejar de fumar.
30. Resultados positivos de la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV Ab) o anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV1/2).
31. Neutropenia, definida como un recuento absoluto de neutrófilos ≤1000/μL.
32. AST sérica o ALT >5 veces el límite superior de lo normal (LSN) en la selección. (Se puede permitir una repetición de la prueba dentro de los 7 días a discreción del investigador).
33. Bilirrubina total > ULN, a menos que se deba al síndrome de Gilbert o si se considera una variabilidad normal en ausencia de otra alteración hepática clínicamente relevante según lo aprobado por Medical Monitor.
34. Razón internacional normalizada (INR) ≥1.3 en la selección si hay otra evidencia de posible deterioro hepático significativo.
35. Participación en otro ensayo clínico en el momento de la selección o exposición a cualquier agente en investigación, incluso tópico, dentro de los 30 días posteriores a la selección o 5 vidas medias, si se conoce la vida media.
36. No se permiten tatuajes ni perforaciones en el cuerpo durante el transcurso del estudio. Cualquier condición médica física o psicológica subyacente que, en opinión del investigador o del patrocinador, haría poco probable que el sujeto pudiera cumplir con los requisitos del estudio o no pudiera completar el estudio.
37. Cualquier condición que el investigador crea que podría interferir con su capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito, cumplir con las instrucciones del estudio o que podría confundir la interpretación de los resultados del estudio o poner al sujeto en un riesgo indebido.

38. Hipersensibilidad conocida o potencial a HU6 oa sus excipientes.

    Medicamentos prohibidos (uso actual):

39. Cualquier suplemento a base de hierbas, medicamento de venta libre, pedido por correo o medicamento recetado para bajar de peso.
40. Estimulantes recetados o de venta libre, incluidos: dextroanfetamina/dexedrina, dextroanfetamina/producto combinado de anfetamina/Adderall o metilfenidato (Ritalin®, Concerta®).
41. Tiazolidinedionas (TZD): pioglitazona/Actos, rosiglitazona/Avandia.
42. Agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP1): exenatida/Byetta/Bydureon, lixisenatida/Adlyxin, liraglutida/Victoza, dulaglutida/Trulicity, semaglutida/Ozempic.
43. Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): canagliflozina/Invokana, dapagliflozina/Farxiga, empagliflozina/Jardiance, ertugliflozina/Steglatro.
44. Vitamina E: uso de ursodiol o dosis altas de vitamina E >400 UI/día durante al menos un mes en los últimos 6 meses o inicio de dosis altas de vitamina E en los últimos 3 meses antes de la selección.
45. Uso reciente (dentro de los 3 meses posteriores a la selección) o actual de ácido obeticólico/Ocaliva, corticosteroides sistémicos, metotrexato, tamoxifeno, amiodarona o uso a largo plazo de tetraciclinas.
46. Warfarina, heparina, inhibidores del factor Xa (dabigatrán, betrixabán, edoxabán, apixabán y rivaroxabán).
47. Medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc y se sabe que están asociados con un mayor riesgo de Torsade des pointes como se identifica en la categoría de "Riesgo conocido" de la lista del sitio web https://crediblemeds.org/ (Apéndice B).
48. Productos con cannabidiol (CBD).