Fase 2a undersøgelse af HU6 i forsøgspersoner med forhøjet leverfedt og højt BMI frivillige

Inklusionskriterier:

• 1. Voksne mænd eller kvinder i alderen 28 til 65 år (inklusive) på tidspunktet for informeret samtykke med BMI mellem 28,0 og 45,0 kg/m2 (inklusive).

  1. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være ikke-ammende, ikke gravide som bekræftet af en negativ uringraviditetstest ved screening og acceptere at fortsætte med at bruge en effektiv præventionsmetode i mindst 4 uger eller barrieremetode i 2 uger før første undersøgelseslægemiddeladministration indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (afsnit 8.3.2).
  2. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke donere æg under undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  3. Kvindelige forsøgspersoner i ikke-fertil alder skal være kirurgisk sterile (f.eks. hysterektomi, bilateral tubal ligering, oophorektomi) eller postmenopausale (ingen menstruation i >1 år med follikelstimulerende hormon (FSH) >40 U/L ved screening).

  4. Mandlige forsøgspersoner, der ikke har fået foretaget en vasektomi og/eller forsøgspersoner, der har fået foretaget en vasektomi, men ikke har fået 2 negative tests for sædceller efter operationen, skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 30 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og ikke at donere sæd under undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

     2. Inkludering som pr. investigator vurdering af generel medicinsk status og som dokumenteret ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, vurderinger af vitale tegn, 12-aflednings-EKG, kliniske laboratorievurderinger og generelle observationer.

  1. Forsøgspersoner skal have stabile doser af medicin mod underliggende fedme-relaterede tilstande i mindst 2 måneder før screening.
  2. Patienter med diabetes kan behandles med metformin, DPP-4-hæmmere eller sulfonylurinstoffer, men skal have stabile doser i mindst 2 måneder før screening.
  3. Ved screening kan visse laboratorieværdier være uden for referenceområdet, hvis de står i forhold til den underliggende fedme eller associeret metabolisk dysfunktion hos den kvalificerede forsøgsperson (f.eks. dyslipidæmi og hyperglykæmi), medmindre disse abnormiteter tyder på en underliggende tilstand, som kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed i forsøget. eller forstyrre evalueringen af ​​HU6 eller påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne.
  4. Abnormiteter eller afvigelser uden for normalområdet for andre vurderinger, der anses for klinisk signifikante af investigator (kliniske laboratorietests, EKG, vitale tegn, fysisk undersøgelse) kan gentages én gang efter investigator/-ernes skøn. Resultater, der fortsat ligger uden for de normale intervaller, skal af investigator vurderes at være ikke klinisk signifikante og acceptable for undersøgelsesdeltagelse.
  5. Personer med forhøjet ukonjugeret bilirubin på grund af formodet Gilberts syndrom er tilladt.

  6. Forsøgspersonen skal være euthyroid som vurderet ved en skjoldbruskkirtelprofil ved hjælp af thyreoideastimulerende hormon (TSH) og fri thyroxin (T4) test ved screening. Forsøgspersoner med en stabil historie med skjoldbruskkirtelsygdom, og som har været på stabile doser af skjoldbruskkirtelmedicin i minimum 4 måneder, kan tilmeldes.

     3. Fibroscan® CAP-score >300 dB/m. 4. ≥8 % leverfedt ved MRI-PDFF. 5. Forstår undersøgelsens procedurer og krav og giver skriftligt informeret samtykke og autorisation til videregivelse af beskyttede sundhedsoplysninger.

     6. Villig og i stand til at overholde kravene i undersøgelsesprotokollen.

     Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier er opfyldt:

1. Insulinstyret diabetes.
2. Gravid eller ammende eller planlægger at blive gravid.
3. Intolerance over for magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller med forhold, der er kontraindiceret til MR-procedurer, herunder, men ikke begrænset til, manglende evne til at passe ind i MR-scanner eller kirurgiske clips/metalliske implantater/splinter. Forsøgspersoner må ikke være klaustrofobiske, have en historie med klaustrofobi eller intolerance over for lukkede eller små rum.
4. Vægtøgning eller -tab >5 % på 3 måneder før undersøgelsen eller >10 % på 6 måneder før screening.
5. Anamnese med lapbånd, intragastrisk ballon, duodenal-jejunal ærme eller fedmekirurgi inden for 5 år efter screening, planer om fedmekirurgi før afslutningen af ​​studiedeltagelsen eller planer om at tabe sig under denne undersøgelse enten gennem en særlig diæt, træningsprogram eller begge.
6. Anamnese med malign hypertermi.
7. Anamnese med kroniske alvorlige tilbagevendende hududslæt af ukendt årsag.
8. Anamnese med eller nuværende klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde, hjertearytmier, synkope, ustabil angina, myokardieinfarkt i de 6 måneder forud for screening, kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hypertension. (Ukontrolleret hypertension er defineret som et systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller et diastolisk blodtryk ≥100 mmHg baseret på et gennemsnit af tre hvilebestemmelser i siddende stilling med en passende størrelse manchet).
9. Hvilepuls <45 eller >110 slag/min.

10. Ved screening af EKG eller historik:

    1. En markant basislinjeforlængelse af QT/QTcF-interval (f.eks. gentagen demonstration af et QTcF-interval > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder).
    2. En historie med yderligere risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP) (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom) eller en familiehistorie med pludselig hjertedød af ukendt oprindelse.
11. Nyresygdom, nyretransplantation eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <50 ml/min/1,73 m2 baseret på CKD-EPI kreatininligningen (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Betydelig lungesygdom, der kræver kronisk daglig medicin, herunder kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), emfysem, lungefibrose eller astma.
13. Ubehandlet fedme hypoventilationssyndrom (OHS) eller obstruktiv søvnapnø (OSA).
14. Anamnese med eller aktiv (akut eller kronisk) leversygdom, bortset fra ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD)/nonalkoholisk steatohepatitis (NASH), såsom, men ikke begrænset til, autoimmun leversygdom, viral hepatitis, genetisk hæmokromatose, primær galdecirrhose, Wilsons sygdom, alfa-1-antitrypsin-mangel, alkoholleversygdom, akut fedtlever under graviditet eller lægemiddelinduceret (herunder acetaminophen) leversygdom.
15. Anamnese med eller behandling for klinisk signifikant gastroparese, inflammatorisk tarmsygdom eller enhver operation i den øvre mave-tarmkanal med undtagelse af kolecystektomi eller mindre gastriske procedurer, der er godkendt af den medicinske monitor.
16. Anamnese med skrumpelever og/eller leverdekompensation, inklusive ascites, hepatisk encefalopati eller variceal blødning.
17. Anamnese med akut pancreatitis inden for et år efter screening eller kronisk pancreatitis af enhver årsag.
18. Serumtriglyceridkoncentrationer over 500 mg/dL.
19. HbA1c >9,0 %.
20. Familiær (mor/far/søskende) og/eller personlig historie med nethindeløsning noget tidligere tidspunkt.
21. Enhver historie med eller nuværende diagnose af glaukom.

22. Bevis for følgende ved screening af oftalmologisk undersøgelse:

    1. Perifer retinal patologi, der kræver behandling, retinal tårer eller gitter, der kræver behandling.
    2. Diabetisk retinopati med makula-eksudater eller makula-ødem som vist ved optisk kohærenstomografi (OCT) og undersøgelse.
    3. Enhver aktiv makulær sygdom, der påvirker synet, herunder makula rynke (epiretinal membran) og makuladegeneration.
    4. Visuelt signifikant katarakt som bestemt af øjenlæge.
    5. Enhver tidligere intravitreal injektion af anti-VEGF-midler til makuladegeneration.
    6. Historie om tidligere vitrektomi.
23. Anamnese med maligne neoplasmer inden for 5 år efter screening, undtagen for basalcelle- eller pladecellehudkræft, cervixcarcinom in situ eller prostatacancer, som ikke på nuværende tidspunkt eller forventes at kræve strålebehandling, kemoterapi og/eller kirurgiske indgreb eller for at påbegynde hormonbehandling .
24. Historie om organtransplantation.
25. Modtaget en COVID-19-vaccine mindre end 1 uge før dosering (besøg 2 / dag 1) og/eller planlægger at modtage en COVID-19-vaccine i løbet af undersøgelsesperioden.
26. Anamnese med betydeligt stofmisbrug inden for et år før screening eller hyppig brug af bløde stoffer (såsom marihuana) inden for 3 måneder før screeningsbesøget eller hårde stoffer (såsom kokain, phencyclidin [PCP], opioidderivater inklusive heroin og amfetaminderivater) inden for 1 år før screening.
27. Anamnese med alkoholisme i de sidste 2 år eller aktuelt bevis på overdrevent alkoholforbrug vurderet ved screeningsevaluering ved hjælp af alkoholforbrugsforstyrrelser Identifikationstesten (AUDIT, Thompson 2018 [Bilag A]), og historie med regelmæssigt alkoholforbrug, der overstiger ca. 14 drinks/uge for mænd og 7 drinks/uge for kvinder [1 drink = 4 ounces (120 ml) vin eller 12 ounces (360 ml) øl eller 1 ounce (30 ml) hård spiritus] inden for 6 måneder efter screeningen, som bestemt af efterforskeren.
28. Positiv urinlægemiddelscreening for misbrugsstoffer eller positivt phosphatidylethanol (PEth) blodprøveresultat >25 ng/ml ved screening.
29. Nuværende regelmæssig vaping eller mere end 5 cigaretter eller tilsvarende om ugen. Brug af nikotinplaster til rygestop er tilladt.
30. Positive testresultater af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus antistof (HCV Ab) eller humant immundefekt virus (HIV1/2) antistof.
31. Neutropeni, defineret som absolut neutrofiltal ≤1000/μL.
32. Serum AST eller ALAT >5 x øvre normalgrænse (ULN) ved screening. (En gentagelsestest kan tillades inden for 7 dage efter investigatorens skøn).
33. Total bilirubin > ULN, medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller hvis det anses for normal variabilitet i fravær af anden klinisk relevant leverinsufficiens som godkendt af Medical Monitor.
34. International normaliseret ratio (INR) ≥1,3 ved screening, hvis der er andre tegn på potentiel signifikant leverinsufficiens.
35. Deltagelse i et andet klinisk forsøg på tidspunktet for screening eller eksponering for ethvert forsøgsmiddel, inklusive topisk, inden for 30 dage efter screening eller 5 halveringstider, hvis halveringstiden er kendt.
36. Ingen tatovering eller kropspiercinger i løbet af undersøgelsen. Enhver underliggende fysisk eller psykologisk medicinsk tilstand, der efter investigatorens eller sponsorens mening ville gøre det usandsynligt, at forsøgspersonen er i stand til at overholde undersøgelseskravene eller ville være ude af stand til at gennemføre undersøgelsen.
37. Enhver tilstand, som investigator mener vil forstyrre hans/hendes evne til at give skriftligt informeret samtykke, overholde undersøgelsesinstruktioner, eller som kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller bringe forsøgspersonen i unødig risiko.

38. Kendt eller potentiel overfølsomhed over for HU6 eller dets hjælpestoffer.

    Forbudte lægemidler (nuværende brug):

39. Ethvert urtetilskud, håndkøbsmedicin, postordre eller receptpligtig medicin til vægttab.
40. Receptpligtige eller håndkøbsstimulerende midler, herunder: dextroamphetamin/Dexedrine, dextroamphetamin/amfetamin kombinationsprodukt/Adderall eller methylphenidat (Ritalin®, Concerta®).
41. Thiazolidindioner (TZD): pioglitazon/Actos, rosiglitazon/Avandia.
42. Glukagon-lignende peptid 1 (GLP1) agonister: exenatid/Byetta/Bydureon, lixisenatid/Adlyxin, liraglutid/Victoza, dulaglutid/Trulicity, semaglutid/Ozempic.
43. Natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) hæmmere: canagliflozin/Invokana, dapagliflozin/Farxiga, empagliflozin/Jardiance, ertugliflozin/Steglatro.
44. E-vitamin: brug af ursodiol eller højdosis E-vitamin >400 IE/dag i mindst en måned inden for de sidste 6 måneder eller påbegyndt højdosis E-vitamin inden for de sidste 3 måneder efter screening.
45. Nylig (inden for 3 måneder efter screening) eller aktuel brug af obeticholsyre/Ocaliva, systemiske kortikosteroider, methotrexat, tamoxifen, amiodaron eller langvarig brug af tetracycliner.
46. Warfarin, heparin, faktor Xa-hæmmere (dabigatran betrixaban edoxaban, apixaban og rivaroxaban).
47. Samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet og vides at være forbundet med øget risiko for Torsade des pointes, som identificeret i https://crediblemeds.org/-webstedets listekategori for 'Kendt risiko' (tillæg B).
48. Produkter med cannabidiol (CBD).