Studio di fase 2a su HU6 in soggetti con volontari con grasso epatico elevato e volontari con BMI elevato

Criterio di inclusione:

• 1. Adulti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 28 e 65 anni (inclusi) al momento del consenso informato con BMI compreso tra 28,0 e 45,0 kg/m2 (incluso).

  1. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere non in allattamento, non in stato di gravidanza, come confermato da un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e accettare di continuare a utilizzare un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane o un metodo di barriera per 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (Sezione 8.3.2).
  2. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono donare ovuli durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  3. I soggetti di sesso femminile in età non fertile devono essere chirurgicamente sterili (ad es. isterectomia, legatura bilaterale delle tube, ovariectomia) o in postmenopausa (nessuna mestruazione da > 1 anno con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 U/L allo screening).

  4. I soggetti di sesso maschile che non hanno subito una vasectomia e/o i soggetti che hanno subito una vasectomia ma non hanno avuto 2 test postoperatori negativi per lo sperma devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 30 giorni dopo il ultima dose del farmaco oggetto dello studio e di non donare sperma durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

     2. Inclusione in base alla valutazione dello stato medico generale dello sperimentatore e come documentato da anamnesi, esame fisico, valutazione dei segni vitali, ECG a 12 derivazioni, valutazioni cliniche di laboratorio e osservazioni generali.

  1. I soggetti devono assumere dosi stabili di farmaci per condizioni sottostanti correlate all'obesità per almeno 2 mesi prima dello screening.
  2. I soggetti con diabete possono essere trattati con metformina, inibitori della DPP-4 o sulfoniluree, ma devono assumere dosi stabili per almeno 2 mesi prima dello screening.
  3. Allo screening, alcuni valori di laboratorio possono essere al di fuori dell'intervallo di riferimento se commisurati all'obesità sottostante o alla disfunzione metabolica associata nel soggetto idoneo (ad esempio, dislipidemia e iperglicemia), a meno che tali anomalie non suggeriscano una condizione sottostante che possa influire sulla sicurezza del soggetto nello studio o interferire con la valutazione di HU6 o influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio.
  4. Anomalie o deviazioni al di fuori degli intervalli normali per altre valutazioni che sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore (test clinici di laboratorio, ECG, segni vitali, esame fisico) possono essere ripetute una volta a discrezione dello/degli sperimentatore/i. I risultati che continuano a essere al di fuori degli intervalli normali devono essere giudicati dallo sperimentatore non essere clinicamente significativi e accettabili per la partecipazione allo studio.
  5. Sono ammessi soggetti con aumento della bilirubina non coniugata dovuto a presunta sindrome di Gilbert.

  6. Il soggetto deve essere eutiroideo come valutato da un profilo tiroideo che utilizza l'ormone stimolante la tiroide (TSH) e il test della tiroxina libera (T4) allo screening. Possono essere arruolati soggetti con una storia stabile di malattie della tiroide e che hanno assunto dosi stabili di farmaci per la tiroide per un minimo di 4 mesi.

     3. Punteggio Fibroscan® CAP>300 dB/m. 4. Grasso epatico ≥8% mediante MRI-PDFF. 5. Comprende le procedure e i requisiti dello studio e fornisce il consenso informato scritto e l'autorizzazione alla divulgazione di informazioni sanitarie protette.

     6. Disponibilità e capacità di rispettare i requisiti del protocollo di studio.

     Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi dallo studio se uno dei seguenti criteri è soddisfatto:

1. Diabete insulino-controllato.
2. Incinta o allattamento o sta pianificando una gravidanza.
3. Intolleranza all'imaging a risonanza magnetica (MRI) o con condizioni controindicate per le procedure MRI, inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, l'incapacità di inserirsi nello scanner MRI o nelle clip chirurgiche/impianti metallici/schegge. I soggetti non devono essere claustrofobici, avere una storia di claustrofobia o intolleranza a spazi chiusi o piccoli.
4. Aumento o perdita di peso >5% nei 3 mesi precedenti lo studio o >10% nei 6 mesi precedenti lo screening.
5. Storia di bendaggio addominale, palloncino intragastrico, manica duodenale-digiunale o chirurgia bariatrica entro 5 anni dallo screening, piani per chirurgia bariatrica prima della conclusione della partecipazione allo studio o piani per perdere peso durante questo studio attraverso una dieta speciale, un programma di esercizi o Entrambi.
6. Storia di ipertermia maligna.
7. Storia di eruzioni cutanee croniche gravi ricorrenti di causa sconosciuta.
8. - Storia o malattia cardiovascolare clinicamente significativa in corso, inclusi ma non limitati a attacco ischemico transitorio, ictus, aritmie cardiache, sincope, angina instabile, infarto miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening, insufficienza cardiaca congestizia o ipertensione incontrollata. (L'ipertensione incontrollata è definita come una pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o una pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg sulla base di una media di tre determinazioni a riposo in posizione seduta con un bracciale di dimensioni adeguate).
9. Frequenza cardiaca a riposo <45 o >110 bpm.

10. All'ECG di screening o dall'anamnesi:

    1. Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTcF (ad esempio, ripetuta dimostrazione di un intervallo QTcF > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine).
    2. Una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) o una storia familiare di morte cardiaca improvvisa di origine sconosciuta.
11. Malattia renale, trapianto di rene o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <50 mL/min/1,73 m2 basato sull'equazione della creatinina CKD-EPI (NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009).
12. Malattia polmonare significativa che richiede farmaci giornalieri cronici tra cui broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), enfisema, fibrosi polmonare o asma.
13. Sindrome da ipoventilazione dell'obesità non trattata (OHS) o apnea ostruttiva del sonno (OSA).
14. Storia di o malattia epatica attiva (acuta o cronica) diversa dalla steatosi epatica non alcolica (NAFLD)/ steatoepatite non alcolica (NASH), come ma non limitatamente a malattia epatica autoimmune, epatite virale, emocromatosi genetica, cirrosi biliare primaria, malattia di Wilson, carenza di alfa-1-antitripsina, malattia epatica alcolica, steatosi epatica acuta della gravidanza o malattia epatica indotta da farmaci (incluso il paracetamolo).
15. Anamnesi o trattamento per gastroparesi clinicamente significativa, malattia infiammatoria intestinale o qualsiasi intervento chirurgico del tratto gastrointestinale superiore ad eccezione della colecistectomia o procedure gastriche minori approvate dal monitor medico.
16. Storia di cirrosi e/o scompenso epatico, inclusa ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento da varici.
17. Storia di pancreatite acuta entro un anno dallo screening o pancreatite cronica di qualsiasi causa.
18. Concentrazioni sieriche di trigliceridi superiori a 500 mg/dL.
19. HbA1c >9,0%.
20. Anamnesi familiare (madre/padre/fratello) e/o personale di distacco di retina in qualsiasi momento del passato.
21. Qualsiasi storia o diagnosi attuale di glaucoma.

22. Evidenza di quanto segue all'esame oftalmologico di screening:

    1. Patologia retinica periferica che richiede trattamento, lacerazioni retiniche o reticolo che richiedono trattamento.
    2. Retinopatia diabetica con essudati maculari o edema maculare come dimostrato dalla tomografia a coerenza ottica (OCT) e dall'esame obiettivo.
    3. Qualsiasi malattia maculare attiva che colpisce la vista, incluso il pucker della macula (membrana epiretinica) e la degenerazione maculare.
    4. Cataratta visivamente significativa determinata dall'oftalmologo.
    5. Qualsiasi precedente iniezione intravitreale di agenti anti-VEGF per la degenerazione maculare.
    6. Storia di precedente vitrectomia.
23. Anamnesi di neoplasie maligne entro 5 anni dallo screening, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ o carcinoma della prostata che non è attualmente o non dovrebbe richiedere radioterapia, chemioterapia e/o interventi chirurgici o per iniziare un trattamento ormonale .
24. Storia del trapianto di organi.
25. - Ha ricevuto un vaccino COVID-19 meno di 1 settimana prima della somministrazione (Visita 2 / Giorno 1) e/o prevede di ricevere un vaccino COVID-19 durante il periodo di studio.
26. Storia di abuso significativo di droghe entro un anno prima dello Screening o uso frequente di droghe leggere (come la marijuana) entro 3 mesi prima della visita di Screening, o droghe pesanti (come cocaina, fenciclidina [PCP], derivati ​​degli oppioidi compresa l'eroina e derivati ​​delle anfetamine) entro 1 anno prima dello screening.
27. Storia di alcolismo negli ultimi 2 anni o evidenza attuale di consumo eccessivo di alcol valutato mediante valutazione di screening utilizzando il test di identificazione dei disturbi da uso di alcol (AUDIT, Thompson 2018 [Appendice A]) e storia di consumo regolare di alcol superiore a circa 14 drink/settimana per gli uomini e 7 drink a settimana per le donne [1 drink = 4 once (120 ml) di vino o 12 once (360 ml) di birra o 1 oncia (30 ml) di superalcolici] entro 6 mesi dallo screening, come determinato da l'investigatore.
28. Test di droga nelle urine positivo per droghe d'abuso o risultato positivo del test del sangue per fosfatidiletano (PEth) > 25 ng/mL allo Screening.
29. Svapo regolare attuale o più di 5 sigarette o l'equivalente a settimana. È consentito l'uso di cerotti alla nicotina per smettere di fumare.
30. Risultati positivi del test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), dell'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab) o dell'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV1/2).
31. Neutropenia, definita come conta assoluta dei neutrofili ≤1000/μL.
32. AST o ALT sierica >5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening. (Un test ripetuto può essere consentito entro 7 giorni a discrezione dello sperimentatore).
33. Bilirubina totale > ULN, a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert o se considerata normale variabilità in assenza di altra compromissione epatica clinicamente rilevante come approvato da Medical Monitor.
34. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥1,3 allo screening se vi sono altre prove di potenziale compromissione epatica significativa.
35. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica al momento dello screening o esposizione a qualsiasi agente sperimentale, incluso quello topico, entro 30 giorni dallo screening o 5 emivite, se emivita nota.
36. Nessun tatuaggio o piercing durante il corso dello studio. Qualsiasi condizione medica fisica o psicologica sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, renderebbe improbabile che il soggetto sia in grado di soddisfare i requisiti dello studio o non sarebbe in grado di completare lo studio.
37. Qualsiasi condizione che lo sperimentatore ritenga possa interferire con la sua capacità di fornire il consenso informato scritto, rispettare le istruzioni dello studio o che potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio o mettere il soggetto a rischio eccessivo.

38. Ipersensibilità nota o potenziale all'HU6 o ai suoi eccipienti.

    Farmaci proibiti (uso corrente):

39. Qualsiasi integratore a base di erbe, farmaci da banco, vendita per corrispondenza o farmaci da prescrizione per la perdita di peso.
40. Stimolanti da prescrizione o da banco tra cui: destroanfetamina/dexedrina, prodotto combinato destroanfetamina/anfetamina/Adderall o metilfenidato (Ritalin®, Concerta®).
41. Tiazolidinedioni (TZD): pioglitazone/Actos, rosiglitazone/Avandia.
42. Agonisti del peptide 1 simile al glucagone (GLP1): exenatide/Byetta/Bydureon, lixisenatide/Adlyxin, liraglutide/Victoza, dulaglutide/Trulicity, semaglutide/Ozempic.
43. Inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2): canagliflozin/Invokana, dapagliflozin/Farxiga, empagliflozin/Jardiance, ertugliflozin/Steglatro.
44. Vitamina E: uso di ursodiolo o vitamina E ad alte dosi >400 UI/giorno per almeno un mese negli ultimi 6 mesi o inizio di vitamina E ad alte dosi negli ultimi 3 mesi dallo screening.
45. Uso recente (entro 3 mesi dallo screening) o attuale di acido obeticolico/Ocaliva, corticosteroidi sistemici, metotrexato, tamoxifene, amiodarone o uso a lungo termine di tetracicline.
46. Warfarin, eparina, inibitori del fattore Xa (dabigatran betrixaban edoxaban, apixaban e rivaroxaban).
47. Farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc e sono noti per essere associati ad un aumentato rischio di torsione di punta come identificato nella categoria dell'elenco del sito web https://crediblemeds.org/ di "Rischio noto" (Appendice B).
48. Prodotti con cannabidiolo (CBD).