Thérapie combinée azole-échinocandine pour l'aspergillose invasive (IA-DUET)

Contexte de l'étude :

Les patients présentant des hémopathies malignes sous-jacentes ou immunodéprimés pour diverses autres raisons sont sujets aux infections fongiques. L'aspergillose invasive (IA) est une complication courante lors d'une chimiothérapie induisant une rémission pour la leucémie aiguë ou d'autres hémopathies malignes, ainsi que chez les personnes ayant subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une transplantation d'organe solide (SOT).

Depuis plus de 15 ans, le voriconazole, un médicament de la classe des triazoles, est le traitement recommandé pour cette infection potentiellement mortelle après qu'un essai randomisé pivot ait montré une survie améliorée avec le voriconazole par rapport au désoxycholate d'amphotéricine B. Cependant, même avec le voriconazole, la mortalité globale à 6 semaines reste inacceptablement élevée, soit 25 à 30 %.

Par conséquent, un essai contrôlé randomisé a évalué l'efficacité du voriconazole avec ou sans anidulafungine pour le traitement de l'IA chez les patients en hématologie afin de prouver qu'une thérapie combinée peut améliorer les résultats. Parmi les 277 patients atteints d'IA dans cette étude, la mortalité à 6 semaines avec la thérapie combinée était 30 % inférieur (19,3 %) qu'avec la monothérapie (27,5%), p=0,087. Dans une analyse post-hoc des 222 patients présentant des anomalies radiographiques et un test d'antigène galactomannane positif, une différence statistiquement significative de mortalité a été observée (p = 0,037). Bien que cette étude n'ait pas abouti à des preuves concluantes en faveur de la thérapie combinée, il s'agit d'une étude crédible qui s'ajoute aux études in vitro et animales déjà existantes en faveur de la thérapie combinée échinocandine triazole pour l'IA et ouvre ainsi la voie à une deuxième étude plus vaste. et essai clinique pragmatique. Une autre considération importante et nouvelle concernant la prise en charge de l’IA est l’apparition d’infections par A. fumigatus résistant aux triazoles. Cela devient de plus en plus un problème mondial et entraîne des séjours hospitaliers plus longs, des coûts plus élevés et est associé à une mortalité très élevée.

Il est très probable que l’utilisation excessive d’antifongiques de la classe des triazoles en agriculture soit à l’origine de ce problème.

Depuis 2018, les lignes directrices du Groupe de travail néerlandais sur l'antibiothérapie (SWAB) sur la gestion des infections fongiques invasives recommandent donc une thérapie combinée initiale (azole plus échinocandines ou liposomal-amfotéricine B) jusqu'à ce que la résistance puisse être exclue comme l'une des options de traitement de l'IA. Compte tenu des preuves en faveur de la thérapie combinée voriconazole-échinocandine ainsi que de l'incidence croissante d'A. fumigatus résistant au voriconazole en Belgique et aux Pays-Bas, une vaste étude clinique sur la valeur de la thérapie combinée est nécessaire de toute urgence.

Objectif de l'étude:

Objectif principal

1. Évaluer si la survie des patients atteints d'IA sensible aux triazoles peut être améliorée lorsque le traitement initial consiste en une association de triazole et d'échinocandine au lieu d'une monothérapie au triazole.

Objectifs secondaires

1. Évaluer si une thérapie combinée triazole/échinocandine améliore la qualité de vie globale et s'il s'agit d'une intervention rentable
2. Évaluer les résultats des patients chez lesquels un A. fumigatus résistant aux triazoles est détecté par rapport au traitement antifongique initial que les patients ont reçu (c.-à-d. triazole en monothérapie ou en thérapie combinée).
3. Évaluer les résultats des patients chez lesquels les tests de résistance ont échoué en fonction du traitement antifongique qu'ils ont reçu.
4. Évaluer si la valeur sérique de base du galactomannane et la cinétique du galactomannane sérique sont prédictives de la survie globale à 6 semaines.

Étudier le design:

Un essai clinique pragmatique randomisé de phase 3 sans aveugle.

Population étudiée :

Patients immunodéprimés qui remplissent le facteur hôte EORTC/MSG et les critères mycologiques de l'aspergillose invasive Patients en soins intensifs atteints de grippe qui répondent à une définition de l'IA spécifique à cette population

Intervention:

Traitement par un triazole (voriconazole ou isavuconazole ou posaconazole) + anidulafungine IV. Le triazole est administré pendant au moins 6 semaines tandis que l'anidulafungine est administrée pendant au moins 7 et au maximum 28 jours.

Comparateur :

Traitement par un triazole (voriconazole ou isavuconazole ou posaconazole) pendant au moins 6 semaines.