唑-棘白菌素联合治疗侵袭性曲霉菌病 (IA-DUET)
唑-棘白菌素联合治疗侵袭性曲霉菌病的随机实用优越性试验
这项研究的目标有三个：
首先，主要研究和主要终点将评估对于 IA 且记录有伏立康唑敏感性的患者，与三唑单药治疗相比，初始唑-棘白菌素联合治疗是否可以降低总体死亡率。
其次，所描述的研究设计还可以研究其他几个亚群；事实上，以下小组的结果也将得到评估； A。开始唑类单药治疗但在明确感染是由唑类抗药性烟曲霉引起时转为定向治疗的患者。 b.最终没有与他们接受的治疗相关的耐药性数据的患者。
第三，该研究将评估感染三唑耐药烟曲霉并开始接受三唑-棘白菌素联合治疗的患者的结果。
研究概览
详细说明
研究背景：
患有潜在血液恶性肿瘤或由于各种其他原因而免疫功能低下的患者容易发生真菌感染。 侵袭性曲霉病 (IA) 是急性白血病或其他血液恶性肿瘤缓解诱导化疗期间以及接受同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 或实体器官移植 (SOT) 的患者的常见并发症。
15 年多来，伏立康唑（一种三唑类药物）一直被推荐用于治疗这种危及生命的感染，一项关键的随机试验显示，与两性霉素 B 脱氧胆酸盐相比，伏立康唑可提高生存率。 然而，伏立康唑的 6 周总体死亡率仍然高得令人无法接受，高达 25-30%。
因此，一项随机对照试验评估了伏立康唑联合或不联合阿尼芬净治疗血液病患者 IA 的疗效，以证明联合治疗可以改善预后。 在本研究的 277 名 IA 患者中，联合治疗的 6 周死亡率降低了 30% (19.3%) 与单一疗法 (27.5%) 相比，p=0.087。 在对 222 名放射学异常且半乳甘露聚糖抗原检测呈阳性的患者进行的事后分析中，观察到死亡率存在统计学上的显着差异 (p=0.037)。 尽管这项研究并没有得出支持联合治疗的决定性证据，但它是一项可信的研究，它补充了现有的体外和动物研究，支持棘白菌素三唑联合治疗 IA，从而为第二次更大规模的研究铺平了道路。和务实的临床试验。 关于 IA 管理的另一个重要且新的考虑因素是即将出现的三唑耐药烟曲霉感染。 这日益成为一个世界性问题，导致住院时间更长、费用更高，并且死亡率很高。
农业中过量使用三唑类抗真菌药物很可能是这一问题的根源。
因此，自 2018 年起，荷兰抗生素治疗工作组 (SWAB) 关于侵袭性真菌感染管理的指南建议预先进行联合治疗（唑加棘白菌素或脂质体-氨福霉素 B），直到可以排除耐药性为止，作为 IA 的治疗选择之一。 鉴于支持伏立康唑-棘白菌素联合治疗的证据以及比利时和荷兰耐伏立康唑烟曲霉发病率的增加，迫切需要开展一项关于联合治疗价值的大型临床研究。
研究目的：
主要目标
1. 评估当初始治疗由三唑和棘白菌素联合治疗代替三唑单药治疗时，三唑敏感 IA 患者的生存是否可以得到改善。
次要目标
- 评估三唑/棘白菌素联合疗法是否可以改善整体生活质量以及是否是一种具有成本效益的干预措施
- 评估检测到三唑耐药烟曲霉的患者的结果与患者接受的初始抗真菌治疗的关系（即， 三唑单药治疗或联合治疗）。
- 评估耐药性测试不成功的患者接受的抗真菌治疗的结果。
- 评估基线血清半乳甘露聚糖值和血清半乳甘露聚糖动力学是否可以预测总体 6 周生存率。
学习规划：
一项非盲 3 期随机实用临床试验。
研究人群：
满足 EORTC/MSG 宿主因素和侵袭性曲霉病 ICU 流感患者真菌学标准的免疫功能低下患者，满足针对该人群的 IA 定义
干涉：
使用三唑（伏立康唑或艾沙康唑或泊沙康唑）+阿尼芬净 IV 治疗。 三唑给药至少 6 周，而阿尼芬净至少给药 7 天，最多 28 天。
比较器：
使用三唑（伏立康唑、艾沙康唑或泊沙康唑）治疗至少 6 周。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18岁或以上
- 在基线访视时已开始或将开始伏立康唑或艾沙康唑（或泊沙康唑，如果根据治疗医生的决定不能给予伏立康唑或艾沙康唑）作为抗真菌治疗。
- 对于所有患者：存在附录 1 中定义的 EORTC/MSG 宿主因素之一或因流感入住 ICU
- 对于非 ICU 患者或没有流感的 ICU 患者：符合 EORTC/MSG 临床标准（附录 1）
- 对于非 ICU 患者或没有流感的 ICU 患者：满足真菌学标准（附录 1）或满足纳入标准 7
- 对于患有流感的 ICU 患者，我们考虑进行分离的曲霉属阳性痰培养。 不足以作为真菌学标准。 因此，在这些患者中，只有以下真菌学标准之一是可接受的；血清半乳甘露聚糖≥0.5，BAL半乳甘露聚糖≥1.0或曲霉属。 在 BAL 液中培养。
- 请注意，接受化疗的 AML 患者或在过去 4 周内接受或曾接受过皮质类固醇治疗的 ALL 患者，在其前期、诱导、巩固、强化或间期治疗中，以及因 GVHD 接受全身免疫抑制治疗的患者可以在满足真菌学标准之前纳入，条件是它们在纳入时满足 EORTC/MSG 肺部 CT 放射学标准（晕征、清晰描述的结节、空洞，如附录 1 中所述），并且只要真菌学测试通过预计结果将在纳入后 96 天内且不迟于 7 天内提供。 如果这些测试结果呈阴性，患者将退出研究，并由医生决定是否接受进一步治疗。
- 患者或法定代表人的书面知情同意书。
排除标准：
- 已知对唑类或棘白菌素类抗真菌药有过敏、超敏反应或严重反应史；
- 患有慢性侵袭性曲霉菌病或慢性非侵袭性曲霉菌感染的患者（例如， 曲霉菌）定义为感染的临床或放射学迹象持续>28天。
- 在首次出现曲霉菌感染放射学症状之前的 14 天内，至少 7 天接受伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑或艾沙康唑作为预防。 可以纳入最近一次预防性三唑血清水平低于治疗水平的患者 (*)。
- 过去 7 天内接受棘白菌素预防治疗超过 96 小时
- 针对当前侵袭性曲霉菌病发作，接受了棘白菌素或唑类全身抗真菌治疗，持续时间 > 96 小时。
- 仅适用于荷兰患者：无法进行排除唑类耐药性的诊断测试（痰培养呈阴性且不会进行 BAL 采样）
- 仅限 ICU 患者：排除研究筛选时序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分 >11 的患者。 如果在筛选后 >24 小时内进行随机化，则应在对患者进行随机化之前重复计算（附录 3）
- 仅限 ICU 患者：由于不可逆的肺损伤而被认为不太可能脱离呼吸机或 ECMO 系统的患者
- 患有研究者认为可能影响患者安全的任何病症的患者，排除对反应的评估（例如，由于潜在的疾病状态，生存期不可能超过 6 周）
- 先前纳入本研究的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：唑类单一疗法
唑类单一疗法 伏立康唑或艾沙康唑或泊沙康唑将根据SPC和根据治疗医生优选的给药途径（IV或口服）给药。 然而，剂量可能会根据当地护理标准的治疗药物监测水平而改变。 |
根据 SPC 剂量
其他名称：
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实验性的：唑+阿尼芬净
唑+阿尼芬净 伏立康唑或艾沙康唑或泊沙康唑将根据SPC和根据治疗医生优选的给药途径（IV或口服）给药。 然而，剂量可能会根据当地护理标准的治疗药物监测水平而改变。 阿尼芬净（Ecalta）仅作为静脉注射剂型提供。 它将按照许可剂量使用，即第一天 200 毫克负荷剂量，此后每日每日 100 毫克。 任何级别的肾功能不全或肝功能不全的患者无需调整剂量。 |
根据 SPC 剂量
其他名称：
第一天 200 毫克负荷剂量，此后每日每日 100 毫克
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期 42 天
大体时间：开始抗真菌治疗后 42 天
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MITT 人群开始抗真菌治疗后 42 天的总生存期
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开始抗真菌治疗后 42 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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曲霉菌总体死亡率
大体时间：开始抗真菌治疗后 12 周
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抗真菌治疗开始 12 周后曲霉菌总体死亡率。
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开始抗真菌治疗后 12 周
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总生存期 12 周
大体时间：开始抗真菌治疗后 12 周
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MITT 人群开始抗真菌治疗后 12 周的总生存期
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开始抗真菌治疗后 12 周
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总生存期 6 周（基线时血清半乳甘露聚糖呈阳性的亚组）
大体时间：治疗开始后 6 周
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MITT 人群中基线血清半乳甘露聚糖测试呈阳性的患者亚组开始治疗后 6 周的总生存期。
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治疗开始后 6 周
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总生存期 6 周（满足 EORTC/MSG 可能或已证实定义的亚组非 ICU 患者）
大体时间：治疗开始后 6 周
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满足 EORTC/MSG 可能或已证实定义的非 ICU 患者亚组（MITT 人群）开始治疗后 6 周的总生存期。
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治疗开始后 6 周
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总生存期 6 周（患有潜在血液病的非 ICU 患者亚组（MITT 人群））
大体时间：治疗开始后 6 周
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患有潜在血液病的非 ICU 患者亚组（MITT 人群）开始治疗后 6 周的总生存期
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治疗开始后 6 周
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总生存期 6 周（无潜在血液病的非 ICU 患者亚组（MITT 人群））
大体时间：治疗开始后 6 周
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无潜在血液病的非 ICU 患者亚组（MITT 人群）开始治疗后 6 周的总生存期
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治疗开始后 6 周
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开始接受三唑单药治疗且在随访期间检测到三唑耐药的患者的总生存期为 6 周（MITT 人群）
大体时间：治疗开始后 6 周
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开始接受三唑单药治疗且在随访期间检测到三唑耐药的患者（MITT 人群）治疗开始后 6 周的总生存期
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治疗开始后 6 周
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开始接受三唑-阿尼芬净联合治疗且在随访期间检测到三唑耐药的患者（MITT 人群）治疗开始后 6 周的总生存期
大体时间：治疗开始后 6 周
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开始接受三唑-阿尼芬净联合治疗且在随访期间检测到三唑耐药的患者（MITT 人群）治疗开始后 6 周的总生存期
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治疗开始后 6 周
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血清半乳甘露聚糖水平的动力学
大体时间：治疗开始后 6 周
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在血清半乳甘露聚糖阳性的患者亚组中；联合治疗与单一治疗的血清半乳甘露聚糖水平的动力学
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治疗开始后 6 周
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耐药性测试失败的患者死亡率
大体时间：治疗开始后 12 周
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耐药性测试失败的患者死亡率
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治疗开始后 12 周
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出院时间
大体时间：治疗开始后 24 周
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出院时间（基线入院患者的 MITT 亚组）
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治疗开始后 24 周
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Bart Rijnders, MD, PhD、Erasmus Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NL72950.078.20
- 2020-000627-40 (EudraCT编号)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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