Atsoli-ekinokandiini-yhdistelmähoito invasiiviseen aspergilloosiin (IA-DUET)
Atsoli-ekinokandiini-yhdistelmähoito invasiiviseen aspergilloosiin Satunnaistettu pragmaattinen paremmuuskoe
Tämän tutkimuksen tavoitteet ovat kolminkertaiset:
Ensinnäkin päätutkimuksessa ja ensisijaisessa päätetapahtumassa arvioidaan, voidaanko kokonaiskuolleisuutta vähentää atsoli-ekinokandiinin yhdistelmähoidolla verrattuna triatsolimonoterapiaan potilailla, joilla on IA ja dokumentoitu vorikonatsoliherkkyys.
Toiseksi kuvattu tutkimussuunnitelma mahdollistaa myös useiden muiden alapopulaatioiden tutkimisen; Itse asiassa myös seuraavien alaryhmien tuloksia arvioidaan; a. Potilaat, jotka aloittavat atsolimonoterapian, mutta jotka siirtyvät ohjattuun hoitoon, kun on käynyt selväksi, että infektion aiheuttaa atsoliresistentti A. fumigatus. b. potilaita, joilta lopulta ei ole saatavilla saamaansa hoitoon liittyviä resistenssitietoja.
Kolmanneksi tutkimuksessa arvioidaan, mikä on triatsoli-ekinokandiini-yhdistelmähoidon aloittaneiden potilaiden tulos, jotka ovat saaneet triatsoliresistentin A. fumigatus -tartunnan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimuksen tausta:
Potilaat, joilla on taustalla hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia tai joiden immuunivaste on monista muista syistä heikentynyt, ovat alttiita sieni-infektioille. Invasiivinen aspergilloosi (IA) on yleinen komplikaatio akuutin leukemian tai muiden hematologisten pahanlaatuisten kasvainten remission indusoivan kemoterapian aikana sekä niillä, joille on tehty allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) tai kiinteä elin (SOT).
Yli 15 vuoden ajan vorikonatsoli, triatsoliluokan lääke, on ollut suositeltu hoito tähän hengenvaaralliseen infektioon sen jälkeen, kun keskeinen satunnaistettu tutkimus osoitti parantuneen eloonjäämisajan vorikonatsolilla verrattuna amfoterisiini B -deoksikolaattiin. Kuitenkin myös vorikonatsolilla 6 viikon kokonaiskuolleisuus on edelleen liian korkea, 25-30 %.
Siksi satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin vorikonatsolin tehoa anidulafungiinin kanssa tai ilman sitä IA:n hoidossa hematologisilla potilailla sen osoittamiseksi, että yhdistelmähoito voi parantaa lopputulosta. Tämän tutkimuksen 277 potilaan joukossa, joilla oli IA, 6 viikon kuolleisuus yhdistelmähoidolla oli 30 % pienempi (19,3 %) kuin monoterapialla (27,5 %), p=0,087. Post-hoc-analyysissä 222 potilaasta, joilla oli radiografisia poikkeavuuksia ja positiivinen galaktomannaaniantigeenitesti, havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero kuolleisuudessa (p=0,037). Vaikka tämä tutkimus ei johtanut ratkaiseviin todisteisiin yhdistelmähoidon puolesta, se on uskottava tutkimus, joka täydentää jo olemassa olevia in vitro ja eläintutkimuksia, jotka tukevat ekinokandiinitriatsoliyhdistelmähoitoa IA:n hoidossa ja näin ollen tasoittavat tietä toiselle suurelle ja pragmaattinen kliininen tutkimus. Toinen tärkeä ja uusi näkökohta IA:n hoidossa on triatsoliresistenttien A. fumigatuksen aiheuttamat infektiot. Tästä on tulossa yhä enemmän maailmanlaajuinen ongelma, ja se johtaa pidempään sairaalahoitoon, korkeampiin kustannuksiin ja liittyy erittäin korkeaan kuolleisuuteen.
On hyvin todennäköistä, että triatsoliluokan antifungaalisten aineiden liiallinen käyttö maataloudessa on muodostanut tämän ongelman perustan.
Alankomaiden antibioottihoitotyöryhmän (SWAB) ohjeistus invasiivisten sieni-infektioiden hallinnasta on siksi vuodesta 2018 lähtien suositellut yhdistelmähoitoa (atsoli ja ekinokandiinit tai liposomaalinen-amfoterisiini B), kunnes resistenssi voidaan sulkea pois yhdeksi IA:n hoitovaihtoehdoista. Ottaen huomioon todisteet vorikonatsoli-ekinokandiini-yhdistelmähoidon puolesta sekä vorikonatsoliresistentin A. fumigatuksen lisääntyneen esiintyvyyden Belgiassa ja Alankomaissa, laaja kliininen tutkimus yhdistelmähoidon arvosta on kiireellisesti tarpeen.
Tutkimuksen tavoite:
Ensisijainen tavoite
1. Arvioi, voidaanko triatsolille herkän IA:n potilaiden eloonjäämistä parantaa, kun aloitushoito koostuu triatsolin ja ekinokandiinin yhdistelmähoidosta triatsolimonoterapian sijaan.
Toissijaiset tavoitteet
- Arvioi, parantaako triatsoli/ekinokandiini-yhdistelmähoito yleistä elämänlaatua ja onko se kustannustehokas toimenpide
- Arvioi niiden potilaiden tuloksia, joilla on todettu triatsolille resistentti A. fumigatus verrattuna potilaiden alun antifungaaliseen hoitoon (ts. triatsolimonoterapia tai yhdistelmähoito).
- Arvioi niiden potilaiden tuloksia, joilla resistenssitesti ei ole onnistunut heidän saamansa sienilääkehoidon funktiona.
- Arvioi, ennustavatko seerumin galaktomannaaniarvo ja seerumin galaktomannaanikinetiikka 6 viikon kokonaiseloonjäämistä.
Opintojen suunnittelu:
Ei-sokkoutettu vaiheen 3 satunnaistettu pragmaattinen kliininen tutkimus.
Tutkimuspopulaatio:
Immuunipuutteiset potilaat, jotka täyttävät EORTC/MSG-isäntätekijän ja mykologiset kriteerit invasiivisen aspergilloosin teho-osastolla influenssapotilailla, jotka täyttävät tälle populaatiolle spesifisen IA:n määritelmän
Interventio:
Hoito triatsolilla (vorikonatsoli tai isavukonatsoli tai posakonatsoli) + anidulafungiini IV. Triatsolia annetaan vähintään 6 viikkoa, kun taas anidulafungiinia vähintään 7 ja enintään 28 päivää.
Vertailija:
Hoito triatsolilla (vorikonatsoli tai isavukonatsoli tai posakonatsoli) vähintään 6 viikon ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Nijmegen, Alankomaat
- Radboud Universitair Medisch Centrum
-
-
Zuid Holland
-
Rotterdam, Zuid Holland, Alankomaat, 3000 CA
- Erasmus Medical Center (EMC)
-
-
-
-
-
Ghent, Belgia
- UZ Ghent
-
Leuven, Belgia
- UZ Leuven
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18 vuotta tai vanhempi
- Olet aloittanut tai aikoo aloittaa vorikonatsolin tai isavukonatsolin (tai posakonatsolin, jos vorikonatsolia tai isavukonatsolia ei voida antaa hoitavan lääkärin päätöksen mukaisesti) sienilääkityksenä peruskäynnillä.
- Kaikille potilaille: jokin liitteessä 1 määritellyistä EORTC/MSG-isäntätekijöistä tai joutuminen teho-osastolle influenssan vuoksi
- ICU-potilaat tai tehohoitopotilaat, joilla ei ole influenssaa: Täytä kliiniset EORTC/MSG-kriteerit (liite 1)
- ICU-potilaat tai tehohoitopotilaat, joilla ei ole influenssaa: täytä mykologinen kriteeri (liite 1) tai täytä osallistumiskriteeri 7
- ICU-potilaille, joilla on influenssa, harkitsemme eristettyä positiivista yskösviljelmää Aspergillus spp. riittämätön amykologisena kriteerinä. Siksi näillä potilailla vain yksi seuraavista mykologisista kriteereistä on hyväksyttävissä; Seerumin galaktomannaani ≥0,5, BAL-galaktomannaani ≥1,0 tai Aspergillus spp. viljelty BAL-nesteessä.
- Huomaa, että AML-potilaat, jotka saavat kemoterapiaa, tai ALL-potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet kortikosteroidihoitoa viimeisten 4 viikon aikana esivaiheen, induktio-, konsolidointi-, tehostamis- tai interfaasihoidon yhteydessä sekä potilaat, jotka saavat systeemistä immunosuppressiivista hoitoa GVHD:n vuoksi voidaan sisällyttää ennen mykologisen kriteerin täyttymistä edellyttäen, että ne täyttävät EORTC/MSG-keuhkojen CT-radiologian kriteerit (halomerkki, hyvin kuvattu kyhmy, onkalo, kuten liitteessä 1 on kuvattu) sisällyttämishetkellä ja niin kauan kuin mykologinen testi tulosten odotetaan olevan saatavilla 96 ja viimeistään 7 päivän kuluessa sisällyttämisestä. Jos testitulokset osoittautuvat negatiivisiksi, potilas poistetaan tutkimuksesta ja jatkohoidosta päättää lääkäri.
- Potilaan tai laillisen edustajan kirjallinen tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Tunnettu allergia, yliherkkyys tai vakava reaktio atsoli- tai ekinokandiinisienilääkkeille;
- Potilaat, joilla on krooninen invasiivinen aspergilloosi tai krooninen ei-invasiivinen aspergillus-infektio (esim. aspergillooma) määritellään infektion kliiniseksi tai radiologiseksi merkiksi, joka on ollut läsnä yli 28 päivää.
- Itrakonatsolin, vorikonatsolin, posakonatsolin tai isavukonatsolin saaminen ennaltaehkäisyyn vähintään 7 päivän ajan Aspergillus-infektion ensimmäisten radiologisten merkkien alkamispäivää edeltäneiden 14 päivän aikana. Potilaat, joiden viimeisin ennaltaehkäisynä annetun triatsolin seerumitaso oli subterapeuttinen, voidaan ottaa mukaan (*).
- Ekinokandiinien estohoito yli 96 tuntia edellisten 7 päivän aikana
- Systeeminen sienilääkehoito ekinokandiinilla tai atsolilla nykyiseen invasiiviseen aspergilloosin episodiin yli 96 tunnin ajan.
- Vain Alankomaissa oleville potilaille: Diagnostinen testaus atsoliresistenssin poissulkemiseksi ei ole mahdollista (yskösviljelmät ovat negatiivisia ja BAL-näytteitä ei oteta)
- Vain tehohoitopotilaat: Potilaat, joiden SOFA-pistemäärä on >11 tutkimuksen seulontahetkellä, suljetaan pois. Jos satunnaistaminen tehdään > 24 tuntia seulonnan jälkeen, laskelma on toistettava ennen kuin potilas voidaan satunnaistaa (liite 3)
- Vain teho-osastopotilaat: Potilaat, joiden vieroitus hengityskoneesta tai ECMO-järjestelmästä on epätodennäköistä peruuttamattoman keuhkovaurion vuoksi
- Potilaat, joilla on jokin sairaus, joka tutkijan mielestä voisi vaikuttaa potilaan turvallisuuteen, estää vasteen arvioinnin (esim. koska 6 viikon eloonjääminen on epätodennäköistä taustalla olevan sairauden tilan vuoksi)
- Potilas, joka oli aiemmin mukana tässä tutkimuksessa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Atsoli-monoterapia
Atsoli-monoterapia Vorikonatsoli tai isavukonatsoli tai posakonatsoli annostellaan valmisteyhteenvedon ja hoitavan lääkärin suosiman antotavan (IV tai suun kautta) mukaisesti. Annosta voidaan kuitenkin muuttaa terapeuttisten lääkkeiden seurantatasojen perusteella paikallisen hoitostandardin mukaisesti. |
Annostus valmisteyhteenvedon mukaan
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Atsoli + anidulafungiini
Atsoli + anidulafungiini Vorikonatsoli tai isavukonatsoli tai posakonatsoli annostellaan valmisteyhteenvedon ja hoitavan lääkärin suosiman antotavan (IV tai suun kautta) mukaisesti. Annosta voidaan kuitenkin muuttaa terapeuttisten lääkkeiden seurantatasojen perusteella paikallisen hoitostandardin mukaisesti. Anidulafungiinia (Ecalta) on saatavana vain suonensisäisenä muodossa. Sitä käytetään lisensoidulla annoksella, joka on 200 mg:n kyllästysannos ensimmäisenä päivänä ja 100 mg QD sen jälkeen. Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on minkä tahansa asteen munuaisten tai maksan vajaatoiminta. |
Annostus valmisteyhteenvedon mukaan
Muut nimet:
200 mg latausannos ensimmäisenä päivänä ja 100 mg QD sen jälkeen
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaiseloonjäämisaika 42 päivää
Aikaikkuna: 42 päivää sienilääkkeen aloittamisen jälkeen
|
Kokonaiseloonjääminen 42 päivää sienilääkkeen aloittamisen jälkeen MITT-populaatiossa
|
42 päivää sienilääkkeen aloittamisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aspergilluksen aiheuttama kokonaiskuolleisuus
Aikaikkuna: 12 viikkoa sienilääkkeen aloittamisen jälkeen
|
Aspergilluksen aiheuttama kokonaiskuolleisuus 12 viikkoa sienilääkkeen aloittamisen jälkeen.
|
12 viikkoa sienilääkkeen aloittamisen jälkeen
|
|
Kokonaiseloonjäämisaika 12 viikkoa
Aikaikkuna: 12 viikkoa sienilääkkeen aloittamisen jälkeen
|
Kokonaiseloonjääminen 12 viikkoa sienilääkkeiden aloittamisen jälkeen MITT-populaatiossa
|
12 viikkoa sienilääkkeen aloittamisen jälkeen
|
|
Kokonaiseloonjäämisaika 6 viikkoa (alaryhmä, jonka seerumin galaktomannaani oli positiivinen lähtötilanteessa)
Aikaikkuna: 6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
Kokonaiseloonjääminen 6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen potilaiden alaryhmässä MITT-populaatiossa, jonka seerumin galaktomannaanitesti oli positiivinen lähtötilanteessa.
|
6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Kokonaiseloonjäämisaika 6 viikkoa (alaryhmä ei-ICU-potilaat, jotka täyttävät EORTC/MSG todennäköisen tai todistetun määritelmän)
Aikaikkuna: 6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
Kokonaiseloonjäämisaika 6 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta sellaisten ei-intensiivisen hoitoyksikön potilaiden alaryhmässä, jotka täyttävät EORTC/MSG:n todennäköisen tai todistetun määritelmän (MITT-populaatio).
|
6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Kokonaiseloonjäämisaika 6 viikkoa (ei-intensiteettihoitoon kuuluvien potilaiden alaryhmä, joilla on taustalla oleva hematologinen sairaus (MITT-populaatio))
Aikaikkuna: 6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
Kokonaiseloonjäämisaika 6 viikkoa hoidon aloittamisen ei-intensiivisen hoidon potilaiden alaryhmässä, joilla on taustalla oleva hematologinen sairaus (MITT-populaatio)
|
6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Kokonaiseloonjäämisaika 6 viikkoa (ei-intensiivisen hoitoyksikön potilaiden alaryhmä, joilla ei ole taustalla olevaa hematologista sairautta (MITT-populaatio))
Aikaikkuna: 6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
Kokonaiseloonjäämisaika 6 viikkoa hoidon aloittamisesta sellaisten ei-intensiivisen hoidon potilaiden alaryhmässä, joilla ei ole taustalla olevaa hematologista sairautta (MITT-populaatio)
|
6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Kokonaiseloonjäämisaika 6 viikkoa potilailla, jotka aloittivat triatsolimonoterapialla ja joilla triatsoliresistenssi havaitaan seurannan aikana (MITT-populaatio)
Aikaikkuna: 6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
Kokonaiseloonjääminen 6 viikkoa hoidon aloittamisesta potilailla, jotka aloittivat triatsolimonoterapialla ja joilla triatsoliresistenssi havaitaan seurannan aikana (MITT-populaatio)
|
6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Kokonaiseloonjääminen 6 viikkoa hoidon aloittamisesta potilailla, jotka aloittivat triatsoli-anidulafungiini-yhdistelmähoidon ja joilla triatsoliresistenssi havaitaan seurannan aikana (MITT-populaatio)
Aikaikkuna: 6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
Kokonaiseloonjääminen 6 viikkoa hoidon aloittamisesta potilailla, jotka aloittivat triatsoli-anidulafungiini-yhdistelmähoidon ja joilla triatsoliresistenssi havaitaan seurannan aikana (MITT-populaatio)
|
6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Seerumin galaktomannaanitasojen kinetiikka
Aikaikkuna: 6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
Potilaiden alaryhmässä, joilla on positiivinen seerumin galaktomannaani; Seerumin galaktomannaanitasojen kinetiikka yhdistelmällä verrattuna monoterapiaan
|
6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Niiden potilaiden kuolleisuus, joiden resistenssitesti ei onnistunut
Aikaikkuna: 12 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
Niiden potilaiden kuolleisuus, joiden resistenssitesti ei onnistunut
|
12 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Aika päästä sairaalasta
Aikaikkuna: 24 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
Sairaalasta poistumisen aika (sairaalaan lähtötilanteessa otettujen potilaiden MITT-alaryhmässä)
|
24 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Bart Rijnders, MD, PhD, Erasmus Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Infektiot
- Bakteeri-infektiot ja mykoosit
- Mykoosit
- Aspergilloosi
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Sytokromi P-450 CYP3A:n estäjät
- Sytokromi P-450 -entsyymin estäjät
- Hormoniantagonistit
- Antifungaaliset aineet
- Steroidisynteesin estäjät
- Alkueläinten vastaiset aineet
- Antiparasiittiset aineet
- 14-alfa-demetylaasi-inhibiittorit
- Trypanosidiset aineet
- Posakonatsoli
- Anidulafungiini
- Isavukonatsoli
- Vorikonatsoli
Muut tutkimustunnusnumerot
- NL72950.078.20
- 2020-000627-40 (EudraCT-numero)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .