Azol-echinocandin kombinációs terápia invazív aspergillózisra (IA-DUET)
Azol-echinocandin kombinációs terápia invazív aspergillózis esetén Randomizált pragmatikus felsőbbrendűségi vizsgálat
Ennek a tanulmánynak három célja van:
Először is, a fő vizsgálat és az elsődleges végpont azt értékeli, hogy az általános mortalitás csökkenthető-e a kezdeti azol-echinocandin kombinációs terápiával a triazol-monoterápiával összehasonlítva IA-ban szenvedő és dokumentált vorikonazol-érzékenységben szenvedő betegeknél.
Másodszor, a leírt vizsgálati terv számos más alpopuláció vizsgálatát is lehetővé teszi; Valójában a következő alcsoportok eredményeit is értékelni fogják; a. Az azol-monoterápiát megkezdő betegek, akik áttérnek irányított terápiára, amikor kiderül, hogy a fertőzést egy azolrezisztens A. fumigatus okozza. b. olyan betegek, akiknél végül nem állnak rendelkezésre rezisztenciaadatok a kapott kezeléssel kapcsolatban.
Harmadszor, a tanulmány azt értékeli, hogy mi a kimenetel azoknak a betegeknek, akikről kiderül, hogy fertőzöttek egy triazol-rezisztens A. fumigatus-szal, akik triazol-echinocandin kombinációs terápiával kezdtek.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A tanulmány háttere:
Azok a betegek, akiknek mögöttes hematológiai rosszindulatú daganatai vannak, vagy egyéb okok miatt legyengült az immunrendszerük, hajlamosak a gombás fertőzésekre. Az invazív aspergillosis (IA) gyakori szövődmény az akut leukémia vagy más hematológiai rosszindulatú daganatok remisszióját kiváltó kemoterápia során, valamint azoknál, akik allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción (HSCT) vagy szilárd szervtranszplantáción (SOT) estek át.
Több mint 15 éve a vorikonazol, a triazolok osztályába tartozó gyógyszer volt az ajánlott kezelés ennek az életveszélyes fertőzésnek a kezelésére, miután egy pivotális randomizált vizsgálat jobb túlélést mutatott ki vorikonazollal az amfotericin B dezoxikoláthoz képest. Azonban a vorikonazol esetében is elfogadhatatlanul magas, 25-30%-os a teljes 6 hetes mortalitás.
Ezért egy randomizált, kontrollos vizsgálatban a vorikonazol hatásosságát anidulafunginnal vagy anélkül értékelték hematológiai betegek IA kezelésében, hogy bebizonyítsák, hogy a kombinációs terápia javíthatja az eredményt. A vizsgálatban szereplő 277 IA-ban szenvedő beteg közül a 6 hetes mortalitás kombinációs terápia mellett 30%-kal alacsonyabb volt (19,3%) mint monoterápiával (27,5%), p=0,087. A 222 radiográfiai eltérést mutató, pozitív galaktomannán antigénteszttel rendelkező beteg post-hoc elemzése során statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a mortalitásban (p=0,037). Bár ez a tanulmány nem eredményezett meggyőző bizonyítékot a kombinált terápia mellett, ez egy hiteles tanulmány, amely kiegészíti a már meglévő in vitro és állatkísérleteket az IA echinocandin-triazol kombinációs terápiájának támogatására, és így megnyitja az utat egy második nagyobb és pragmatikus klinikai vizsgálat. Egy másik fontos és új szempont az IA kezelésével kapcsolatban a triazolrezisztens A. fumigatus fertőzések közelgő megjelenése. Ez egyre inkább világméretű problémává válik, és hosszabb kórházi tartózkodáshoz, magasabb költségekhez és nagyon magas halálozáshoz vezet.
Nagyon valószínű, hogy a triazol osztályba tartozó gombaellenes szerek mezőgazdaságban való túlzott használata képezte ennek a problémának az alapját.
Ezért 2018 óta a holland Antibiotikum-terápiás Munkacsoport (SWAB) iránymutatása az invazív gombás fertőzések kezelésére javasolja az előzetes kombinált terápiát (azol plusz echinocandins vagy liposzomális-amfotericin B), amíg a rezisztenciát ki nem zárják az IA kezelési lehetőségei közül. Tekintettel a vorikonazol-echinocandin kombinációs terápia melletti bizonyítékokra, valamint a vorikonazolrezisztens A. fumigatus növekvő előfordulására Belgiumban és Hollandiában, sürgősen szükség van egy kiterjedt klinikai vizsgálatra a kombinációs terápia értékéről.
A tanulmány célja:
Az elsődleges célkítűzés
1. Értékelje, hogy a triazol-érzékeny IA-ban szenvedő betegek túlélése javítható-e, ha a kezdeti terápia triazol-monoterápia helyett triazol és echinocandin kombinációs terápiából áll.
Másodlagos célok
- Értékelje, hogy a triazol/echinocandin kombinációs terápia javítja-e az általános életminőséget, és hogy ez költséghatékony beavatkozás-e
- Értékelje azoknak a betegeknek a kimenetelét, akiknél triazol-rezisztens A. fumigatus-t mutattak ki, összehasonlítva a kezdeti gombaellenes kezeléssel (pl. triazol monoterápia vagy kombinációs terápia).
- Értékelje azon betegek kimenetelét, akiknél a rezisztencia-teszt sikertelen volt az általuk kapott gombaellenes terápia függvényében.
- Értékelje, hogy a kiindulási szérum galaktomannán érték és a szérum galaktomannán kinetikája előrejelzi-e a teljes 6 hetes túlélést.
Dizájnt tanulni:
Nem vak, 3. fázisú randomizált pragmatikus klinikai vizsgálat.
Vizsgálati populáció:
Immunkompromittált betegek, akik megfelelnek az EORTC/MSG gazdafaktornak és az invazív aspergillózisos intenzív osztályos influenzában szenvedő betegek mikológiai kritériumainak, akik megfelelnek az IA erre a populációra specifikus definíciójának
Közbelépés:
Kezelés triazollal (vorikonazol vagy izavukonazol vagy pozakonazol) + anidulafungin IV. A triazolt legalább 6 hétig, míg az anidulafungint legalább 7 és legfeljebb 28 napig adják.
Összehasonlító:
Kezelés triazollal (vorikonazol vagy izavukonazol vagy pozakonazol) legalább 6 hétig.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 3. fázis
Kapcsolatok és helyek
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- 18 éves vagy idősebb
- A kiindulási vizit alkalmával gombaellenes terápiaként vorikonazolt vagy izavukonazolt (vagy pozakonazolt, ha a vorikonazol vagy izavukonazol nem adható a kezelőorvos döntése szerint) elkezdett vagy elkezdeni.
- Minden beteg esetében: az 1. függelékben meghatározott EORTC/MSG gazdafaktorok valamelyikének jelenléte, vagy influenza miatt került az intenzív osztályra
- Influenza nélküli, intenzív osztályon nem részesülő betegek esetén: Teljesítse az EORTC/MSG klinikai kritériumait (1. melléklet)
- Nem intenzív osztályon vagy influenzában nem szenvedő intenzív osztályos betegek esetében: teljesítse a mikológiai kritériumot (1. függelék) vagy teljesítse a 7. beválasztási kritériumot
- Az intenzív osztályon influenzában szenvedő betegek esetében figyelembe vesszük az Aspergillus spp. izolált pozitív köpettenyészetét. elégtelen amikológiai kritériumként. Ezért ezeknél a betegeknél az alábbi mikológiai kritériumok közül csak az egyik elfogadható; Szérum galaktomannán ≥0,5, BAL galaktomannán ≥1,0 vagy Aspergillus spp. BAL folyadékban tenyésztettük.
- Felhívjuk figyelmét, hogy a kemoterápiában részesülő AML-ben szenvedő betegek, vagy az ALL-ben szenvedő betegek, akik az elmúlt 4 hétben kortikoszteroid kezelésben részesültek vagy részesültek a fázis előtti, indukciós, konszolidációs, intenzifikáló vagy interfázisos kezelésük keretében, valamint a GVHD miatt szisztémás immunszuppresszív terápiában részesülő betegek a mikológiai kritérium teljesülése előtt szerepelhetnek, azzal a feltétellel, hogy megfelelnek az EORTC/MSG tüdő CT radiológiai kritériumoknak (halo jel, jól leírt csomó, üreg az 1. függelékben leírtak szerint) a felvétel időpontjában és a mikológiai vizsgálat időtartama alatt az eredmények várhatóan a felvételt követő 96. napon belül, de legkésőbb 7 napon belül elérhetők lesznek. Ha ezek a vizsgálati eredmények negatívnak bizonyulnak, a beteget kivonják a vizsgálatból, és a további kezelésről az orvos dönt.
- A beteg vagy törvényes képviselő írásos beleegyezése.
Kizárási kritériumok:
- Az azol vagy echinocandin gombaellenes szerekkel szembeni ismert allergia, túlérzékenység vagy súlyos reakció anamnézisében;
- Krónikus invazív aspergillózisban vagy krónikus nem invazív aspergillus fertőzésben szenvedő betegek (pl. aspergilloma) a fertőzés klinikai vagy radiológiai jele, amely több mint 28 napig fennáll.
- Itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol vagy izavukonazol profilaxisként történő bevétele legalább 7 napig az Aspergillus fertőzés első radiológiai jeleinek megjelenését megelőző 14 napon belül. Azok a betegek, akiknél a profilaxisként adott triazol legutóbbi szérumszintje szubterápiás volt (*).
- Echinocandin profilaxis átvétele >96 órán keresztül az előző 7 napban
- Echinocandinnal vagy azollal végzett szisztémás gombaellenes kezelés az invazív aspergillosis jelenlegi epizódjára, több mint 96 órán keresztül.
- Csak Hollandiában élő betegek számára: Az azolrezisztencia kizárására nem lehet diagnosztikai vizsgálatot végezni (a köpettenyészetek negatívak, és a BAL-mintavétel nem történik meg)
- Csak intenzív osztályos betegek: Azok a betegek, akiknek a szekvenciális szervi elégtelenség értékelése (SOFA) pontszáma >11 a vizsgálati szűrés időpontjában, kizárásra került. Ha a randomizálásra több mint 24 órával a szűrés után kerül sor, a számítást meg kell ismételni, mielőtt a beteget véletlenszerűen besorolnák (3.
- Csak intenzív osztályos betegek: olyan betegek, akiknél a lélegeztetőgépről vagy az ECMO rendszerről való leszoktatás visszafordíthatatlan tüdőkárosodás miatt valószínűtlen
- Bármilyen olyan betegségben szenvedő betegek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a betegbiztonságot, kizárják a válasz értékelését (például mert a 6 héten túli túlélés az alapbetegség státusza miatt nem valószínű)
- A vizsgálatba korábban bevont beteg
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: Azole monoterápia
Azole monoterápia A vorikonazolt vagy az izavukonazolt vagy a pozakonazolt az alkalmazási előírásnak és a kezelőorvos által előnyben részesített beadási módnak (iv. vagy orálisan) megfelelően kell adagolni. Az adag azonban módosítható a terápiás gyógyszermonitorozási szintek alapján, a helyi ellátási standardoknak megfelelően. |
Adagolás az alkalmazási előírás szerint
Más nevek:
|
|
Kísérleti: Azol + Anidulafungin
Azol + Anidulafungin A vorikonazolt vagy az izavukonazolt vagy a pozakonazolt az alkalmazási előírásnak és a kezelőorvos által előnyben részesített beadási módnak (iv. vagy orálisan) megfelelően kell adagolni. Az adag azonban módosítható a terápiás gyógyszermonitorozási szintek alapján, a helyi ellátási standardoknak megfelelően. Az anidulafungin (Ecalta) csak intravénás készítmény formájában kapható. Az engedélyezett adagban, 200 mg-os telítő adagban az 1. napon, majd 100 mg-os QD-ben kell alkalmazni. Bármilyen fokozatú vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. |
Adagolás az alkalmazási előírás szerint
Más nevek:
200 mg telítő adag az 1. napon és 100 mg QD ezt követően
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A teljes túlélés 42 nap
Időkeret: 42 nappal a gombaellenes kezelés megkezdése után
|
Teljes túlélés 42 nappal a gombaellenes terápia megkezdése után a MITT populációban
|
42 nappal a gombaellenes kezelés megkezdése után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az aspergillusnak tulajdonítható teljes mortalitás
Időkeret: 12 héttel a gombaellenes kezelés megkezdése után
|
Az aspergillusnak tulajdonítható teljes mortalitás 12 héttel a gombaellenes terápia megkezdése után.
|
12 héttel a gombaellenes kezelés megkezdése után
|
|
A teljes túlélés 12 hét
Időkeret: 12 héttel a gombaellenes kezelés megkezdése után
|
Teljes túlélés 12 héttel a gombaellenes terápia megkezdése után a MITT populációban
|
12 héttel a gombaellenes kezelés megkezdése után
|
|
Teljes túlélés 6 hét (alcsoport pozitív szérumgalaktomannánnal a kiinduláskor)
Időkeret: 6 héttel a terápia megkezdése után
|
Teljes túlélés a terápia megkezdése után 6 héttel a MITT-populáció azon betegek alcsoportjában, akiknél a szérum galaktomannán teszt a kiinduláskor pozitív volt.
|
6 héttel a terápia megkezdése után
|
|
Teljes túlélés 6 hét (az EORTC/MSG valószínű vagy bizonyított definíciójának megfelelő, nem intenzív kezelésben részesülő betegek alcsoportja)
Időkeret: 6 héttel a terápia megkezdése után
|
Teljes túlélés a terápia megkezdése után 6 héttel a nem intenzív kezelésben részesülő betegek azon alcsoportjában, akik megfelelnek az EORTC/MSG valószínű vagy bizonyított definíciójának (MITT populáció).
|
6 héttel a terápia megkezdése után
|
|
Teljes túlélés 6 hét (az intenzív hematológiai alapbetegségben szenvedő betegek alcsoportja (MITT populáció))
Időkeret: 6 héttel a terápia megkezdése után
|
Teljes túlélés a terápia megkezdése után 6 héttel a nem intenzív kezelésben részesülő betegek alcsoportjában, akiknek hematológiai alapbetegségük van (MITT populáció)
|
6 héttel a terápia megkezdése után
|
|
Teljes túlélés 6 hét (az intenzív osztályon nem részesülő betegek alcsoportja, akiknek nincs alaphematológiai alapbetegsége (MITT populáció))
Időkeret: 6 héttel a terápia megkezdése után
|
Teljes túlélés a terápia megkezdése után 6 héttel a nem intenzív kezelésben részesülő betegek alcsoportjában, akiknek nincs alaphematológiai alapbetegsége (MITT populáció)
|
6 héttel a terápia megkezdése után
|
|
A teljes túlélés 6 hét azoknál a betegeknél, akik triazol-monoterápiával kezdtek, és akiknél a követés során triazolrezisztenciát észleltek (MITT populáció)
Időkeret: 6 héttel a terápia megkezdése után
|
Teljes túlélés 6 héttel a kezelés megkezdése után azoknál a betegeknél, akik triazol-monoterápiával kezdték, és akiknél triazolrezisztenciát mutattak ki a követés során (MITT populáció)
|
6 héttel a terápia megkezdése után
|
|
Teljes túlélés a kezelés megkezdése után 6 héttel azoknál a betegeknél, akik triazol-anidulafungin kombinációs kezeléssel kezdték, és akiknél a követés során triazolrezisztenciát mutattak ki (MITT populáció)
Időkeret: 6 héttel a terápia megkezdése után
|
Teljes túlélés a kezelés megkezdése után 6 héttel azoknál a betegeknél, akik triazol-anidulafungin kombinációs kezeléssel kezdték, és akiknél a követés során triazolrezisztenciát mutattak ki (MITT populáció)
|
6 héttel a terápia megkezdése után
|
|
A szérum galaktomannán szintjének kinetikája
Időkeret: 6 héttel a terápia megkezdése után
|
A pozitív szérum galaktomannánnal rendelkező betegek alcsoportjában; A szérum galaktomannánszintek kinetikája kombinált versus monoterápiával
|
6 héttel a terápia megkezdése után
|
|
Azon betegek mortalitása, akiknél a rezisztencia vizsgálat sikertelen volt
Időkeret: 12 héttel a terápia megkezdése után
|
Azon betegek mortalitása, akiknél a rezisztencia vizsgálat sikertelen volt
|
12 héttel a terápia megkezdése után
|
|
Kórházi kibocsátás ideje
Időkeret: 24 héttel a terápia megkezdése után
|
A kórházi elbocsátásig eltelt idő (az alaphelyzetben kórházba került betegek MITT alcsoportjában)
|
24 héttel a terápia megkezdése után
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Bart Rijnders, MD, PhD, Erasmus Medical Center
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Fertőzések
- Bakteriális fertőzések és mikózisok
- Mikózisok
- Aspergillosis
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Fertőzésgátló szerek
- Enzim gátlók
- Hormonok, hormonpótlók és hormonantagonisták
- Citokróm P-450 CYP3A gátlók
- Citokróm P-450 enzimgátlók
- Hormonantagonisták
- Gombaellenes szerek
- Szteroid szintézis gátlók
- Antiprotozoális szerek
- Parazitaellenes szerek
- 14-alfa demetiláz inhibitorok
- Trypanocid szerek
- Posakonazol
- Anidulafungin
- Izavukonazol
- Vorikonazol
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- NL72950.078.20
- 2020-000627-40 (EudraCT szám)
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .