Terapia skojarzona azolowo-echinokandynowa w leczeniu inwazyjnej aspergilozy (IA-DUET)

Tło nauki:

Pacjenci ze współistniejącymi nowotworami układu krwiotwórczego lub z obniżoną odpornością z różnych innych powodów są podatni na infekcje grzybicze. Inwazyjna aspergiloza (IA) jest częstym powikłaniem podczas chemioterapii wywołującej remisję w przypadku ostrej białaczki lub innych nowotworów układu krwiotwórczego, a także u osób po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) lub przeszczepieniu narządu litego (SOT).

Od ponad 15 lat worykonazol, lek z grupy triazoli, jest zalecanym leczeniem tej zagrażającej życiu infekcji po tym, jak główne, randomizowane badanie wykazało poprawę przeżycia podczas stosowania worykonazolu w porównaniu z dezoksycholanem amfoterycyny B. Jednak również w przypadku worykonazolu ogólna śmiertelność w ciągu 6 tygodni jest nadal niedopuszczalnie wysoka i wynosi 25-30%.

Dlatego w randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniano skuteczność worykonazolu z anidulafunginą lub bez anidulafunginy w leczeniu IA u pacjentów hematologicznych, aby wykazać, że terapia skojarzona może poprawić wyniki. Wśród 277 pacjentów z IA w tym badaniu śmiertelność w ciągu 6 tygodni w przypadku leczenia skojarzonego był o 30% niższy (19,3%) niż w przypadku monoterapii (27,5%), p=0,087. W analizie post hoc 222 pacjentów z nieprawidłowościami radiologicznym i dodatnim wynikiem testu na antygen galaktomannanowy zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w śmiertelności (p=0,037). Chociaż badanie to nie dostarczyło rozstrzygających dowodów na korzyść terapii skojarzonej, jest to wiarygodne badanie, które uzupełnia już istniejące badania in vitro i badania na zwierzętach potwierdzające terapię skojarzoną echinokandyną z triazolem w leczeniu IA i w ten sposób toruje drogę do drugiego, większego i pragmatyczne badania kliniczne. Inną ważną i nową kwestią dotyczącą postępowania w IA jest nadchodząca infekcja A. fumigatus opornym na triazole. Staje się to coraz większym problemem ogólnoświatowym i prowadzi do dłuższego pobytu w szpitalu, wyższych kosztów i wiąże się z bardzo wysoką śmiertelnością.

Jest bardzo prawdopodobne, że przyczyną tego problemu jest nadmierne stosowanie w rolnictwie środków przeciwgrzybiczych z grupy triazoli.

W związku z tym od 2018 r. wytyczne holenderskiej Grupy Roboczej ds. Antybiotykoterapii (SWAB) dotyczące leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych zalecają od razu terapię skojarzoną (azol i echinokandyny lub liposomalna amfoterycyna B) do czasu wykluczenia oporności jako jednej z opcji leczenia IA. Biorąc pod uwagę dowody przemawiające za terapią skojarzoną worykonazolem i echinokandyną, a także rosnącą częstość występowania opornego na worykonazol A. fumigatus w Belgii i Holandii, pilnie potrzebne jest duże badanie kliniczne dotyczące wartości terapii skojarzonej.

Cel badania:

Podstawowy cel

1. Ocenić, czy przeżycie pacjentów z IA wrażliwym na triazole można poprawić, gdy terapia początkowa składa się z terapii skojarzonej triazolem i echinokandyną zamiast monoterapii triazolem.

Cele drugorzędne

1. Oceń, czy terapia skojarzona triazolem/echinokandyną poprawia ogólną jakość życia i czy jest to interwencja opłacalna
2. Ocenić wyniki leczenia pacjentów, u których wykryto oporny na triazole A. fumigatus w porównaniu z początkową terapią przeciwgrzybiczą, jaką otrzymali pacjenci (tj. monoterapia triazolem lub terapia skojarzona).
3. Ocenić wyniki leczenia pacjentów, u których testy oporności nie powiodły się w zależności od zastosowanej terapii przeciwgrzybiczej.
4. Ocenić, czy wyjściowa wartość galaktomannanu w surowicy i kinetyka galaktomannanu w surowicy pozwalają przewidzieć całkowite 6-tygodniowe przeżycie.

Projekt badania:

Randomizowane, pragmatyczne badanie kliniczne III fazy bez ślepej próby.

Badana populacja:

Pacjenci z obniżoną odpornością, spełniający kryteria gospodarza EORTC/MSG i kryteria mykologiczne inwazyjnej aspergilozy. Pacjenci na OIT chorzy na grypę, którzy spełniają definicję IA specyficzną dla tej populacji

Interwencja:

Leczenie triazolem (worikonazol, izawukonazol lub pozakonazol) + anidulafungina IV. Triazol podaje się przez co najmniej 6 tygodni, natomiast anidulafunginę przez co najmniej 7 i maksymalnie 28 dni.

Komparator:

Leczenie triazolem (worikonazolem, izawukonazolem lub pozakonazolem) przez co najmniej 6 tygodni.