Комбинированная терапия азол-эхинокандином при инвазивном аспергиллезе (IA-DUET)

Предыстория исследования:

Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями или с ослабленным иммунитетом по различным другим причинам склонны к грибковым инфекциям. Инвазивный аспергиллез (ИА) является частым осложнением во время химиотерапии, вызывающей ремиссию, при остром лейкозе или других гематологических злокачественных новообразованиях, а также у тех, кто перенес аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или трансплантацию твердых органов (ТГСК).

На протяжении более 15 лет вориконазол, препарат класса триазолов, рекомендовался для лечения этой опасной для жизни инфекции после того, как основное рандомизированное исследование показало лучшую выживаемость при применении вориконазола по сравнению с дезоксихолатом амфотерицина В. Однако и при использовании вориконазола общая 6-недельная смертность по-прежнему неприемлемо высока и составляет 25–30%.

Таким образом, рандомизированное контролируемое исследование оценило эффективность вориконазола с анидулафунгином или без него для лечения ИА у гематологических пациентов, чтобы доказать, что комбинированная терапия может улучшить исход. Среди 277 пациентов с ИА в этом исследовании 6-недельная смертность при комбинированной терапии был на 30% ниже (19,3%) чем при монотерапии (27,5%), р=0,087. При апостериорном анализе 222 пациентов с рентгенологическими отклонениями и положительным тестом на антиген галактоманнана наблюдалась статистически значимая разница в смертности (p=0,037). Хотя это исследование не привело к убедительным доказательствам в пользу комбинированной терапии, это заслуживающее доверия исследование, которое дополняет уже существующие исследования in vitro и на животных в поддержку комбинированной терапии эхинокандином и триазолом при ИА и, таким образом, открывает путь для второго, более крупного исследования. и прагматическое клиническое исследование. Еще одним важным и новым соображением в отношении лечения ИА является вероятность возникновения инфекций, вызванных устойчивым к триазолу A. fumigatus. Это становится все более глобальной проблемой и приводит к более длительному пребыванию в больнице, увеличению затрат и связано с очень высокой смертностью.

Весьма вероятно, что в основе этой проблемы легло чрезмерное использование противогрибковых препаратов класса триазолов в сельском хозяйстве.

Поэтому с 2018 года руководство Голландской рабочей группы по антибиотикотерапии (SWAB) по лечению инвазивных грибковых инфекций рекомендует начинать комбинированную терапию (азол плюс эхинокандины или липосомальный амфотерицин B) до тех пор, пока резистентность не будет исключена как один из вариантов лечения ИА. Учитывая доказательства в пользу комбинированной терапии вориконазол-эхинокандин, а также рост заболеваемости A. fumigatus, резистентной к вориконазолу, в Бельгии и Нидерландах, срочно необходимо крупное клиническое исследование ценности комбинированной терапии.

Цель исследования:

Основная цель

1. Оценить, можно ли улучшить выживаемость пациентов с ИА, чувствительным к триазолам, если начальная терапия состоит из комбинированной терапии триазолом и эхинокандином вместо монотерапии триазолом.

Второстепенные цели

1. Оцените, улучшает ли комбинированная терапия триазолом/эхинокандином общее качество жизни и является ли она экономически эффективным вмешательством.
2. Оценить исход пациентов, у которых обнаружен устойчивый к триазолу A. fumigatus, в зависимости от первоначальной противогрибковой терапии, которую пациенты получали (т.е. монотерапия триазолами или комбинированная терапия).
3. Оцените исход пациентов, у которых тестирование на резистентность в зависимости от полученной ими противогрибковой терапии оказалось безуспешным.
4. Оцените, являются ли исходное значение галактоманнана в сыворотке и кинетика галактоманнана в сыворотке прогнозирующими общую 6-недельную выживаемость.

Дизайн исследования:

Неслепое рандомизированное прагматическое клиническое исследование 3-й фазы.

Исследуемая популяция:

Пациенты с ослабленным иммунитетом, соответствующие фактору хозяина EORTC/MSG и микологическим критериям инвазивного аспергиллеза Пациенты отделения интенсивной терапии с гриппом, которые соответствуют определению IA, специфичному для этой группы населения

Вмешательство:

Лечение триазолом (вориконазолом или изавуконазолом или позаконазолом) + анидулафунгин внутривенно. Триазол назначают в течение как минимум 6 недель, тогда как анидулафунгин назначают в течение как минимум 7 и максимум 28 дней.

Компаратор:

Лечение триазолом (вориконазолом, или изавуконазолом, или позаконазолом) в течение как минимум 6 недель.