Azole-echinocandin kombinationsterapi til invasiv aspergillose (IA-DUET)

Baggrunden for undersøgelsen:

Patienter med underliggende hæmatologiske maligniteter eller immunkompromitterede af forskellige andre årsager er tilbøjelige til svampeinfektioner. Invasiv aspergillose (IA) er en almindelig komplikation under remission inducerende kemoterapi for akut leukæmi eller andre hæmatologiske maligniteter, såvel som dem, der har gennemgået allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller solid organtransplantation (SOT).

I mere end 15 år har voriconazol, et lægemiddel af triazolklassen, været den anbefalede behandling for denne livstruende infektion, efter at et pivotalt randomiseret forsøg viste en forbedret overlevelse med voriconazol sammenlignet med amphotericin B deoxycholat. Men også med voriconazol er den samlede 6-ugers dødelighed stadig uacceptabelt høj på 25-30%.

Derfor vurderede et randomiseret kontrolleret forsøg effektiviteten af ​​voriconazol med eller uden anidulafungin til behandling af IA hos hæmatologiske patienter for at bevise, at kombinationsbehandling kan forbedre resultatet. Blandt de 277 patienter med IA i denne undersøgelse var 6-ugers dødelighed med kombinationsbehandling var 30 % lavere (19,3 %) end med monoterapi (27,5%), p=0,087. I en post-hoc-analyse af de 222 patienter med radiografiske abnormiteter og en positiv galactomannan-antigentest blev der observeret en statistisk signifikant forskel i dødelighed (p=0,037). Selvom denne undersøgelse ikke resulterede i endegyldige beviser til fordel for kombinationsterapi, er det en troværdig undersøgelse, der tilføjer de allerede eksisterende in vitro- og dyrestudier til støtte for echinocandin triazol kombinationsterapi for IA og dermed baner vejen for en anden større og pragmatiske kliniske forsøg. En anden vigtig og ny overvejelse om håndteringen af ​​IA er den kommende infektion med triazol-resistent A. fumigatus. Dette bliver i stigende grad et verdensomspændende problem og fører til længere hospitalsophold, højere omkostninger og er forbundet med en meget høj dødelighed.

Det er meget sandsynligt, at den overdrevne brug af antisvampemidler af triazolklassen i landbruget har dannet grundlaget for dette problem.

Siden 2018 anbefaler den hollandske arbejdsgruppe for antibiotikabehandling (SWAB) retningslinjer for håndtering af invasive svampeinfektioner derfor forudgående kombinationsbehandling (azol plus echinocandiner eller liposomal-amfotericin B), indtil resistens kan udelukkes som en af ​​behandlingsmulighederne for IA. I lyset af beviserne til fordel for kombinationsbehandling med voriconazol-echinocandin samt den stigende forekomst af voriconazolresistent A. fumigatus i Belgien og Holland, er et stort klinisk studie af værdien af ​​kombinationsbehandling påtrængende nødvendigt.

Formålet med undersøgelsen:

Primært mål

1. Evaluer, om overlevelsen hos patienter med en triazolfølsom IA kan forbedres, når den indledende behandling består af triazol og echinocandin kombinationsbehandling i stedet for triazol monoterapi.

Sekundære mål

1. Vurder om en triazol/echinocandin kombinationsbehandling forbedrer den generelle livskvalitet, og om det er en omkostningseffektiv intervention
2. Evaluer resultatet af patienter, hvor en triazol-resistent A. fumigatus er påvist i forhold til den indledende antifungal behandling, som patienterne havde modtaget (dvs. triazol monoterapi eller kombinationsbehandling).
3. Evaluer resultatet af patienter, hvor resistenstestning er mislykket i funktion af den antifungale behandling, de modtog.
4. Evaluer, om baseline-serum-galactomannan-værdien og serum-galactomannan-kinetikken er forudsigelige for den samlede 6-ugers overlevelse.

Studere design:

Et ikke-blindet fase 3 randomiseret pragmatisk klinisk forsøg.

Undersøgelsespopulation:

Immunkompromitterede patienter, der opfylder EORTC/MSG-værtsfaktoren og mykologiske kriterier for invasiv aspergillose ICU-patienter med influenza, som opfylder en definition af IA, der er specifik for denne population

Intervention:

Behandling med en triazol (voriconazol eller isavuconazol eller posaconazol) + anidulafungin IV. Triazolen administreres i mindst 6 uger, mens anidulafungin gives i mindst 7 og maksimalt 28 dage.

Komparator:

Behandling med triazol (voriconazol eller isavuconazol eller posaconazol) i mindst 6 uger.