Azole-echinocandine combinatietherapie voor invasieve aspergillose (IA-DUET)

Achtergrond van het onderzoek:

Patiënten met onderliggende hematologische maligniteiten of patiënten met een verzwakt immuunsysteem om verschillende andere redenen zijn gevoelig voor schimmelinfecties. Invasieve aspergillose (IA) is een veel voorkomende complicatie tijdens remissie-inducerende chemotherapie voor acute leukemie of andere hematologische maligniteiten, evenals bij degenen die een allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) of een solide orgaantransplantatie (SOT) hebben ondergaan.

Al meer dan 15 jaar is voriconazol, een geneesmiddel uit de triazoolklasse, de aanbevolen behandeling voor deze levensbedreigende infectie, nadat een centrale gerandomiseerde studie een verbeterde overleving aantoonde met voriconazol vergeleken met amfotericine B-deoxycholaat. Maar ook bij voriconazol is de totale zesweekse mortaliteit met 25-30% nog steeds onaanvaardbaar hoog.

Daarom werd in een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek de werkzaamheid van voriconazol met of zonder anidulafungine voor de behandeling van IA bij hematologiepatiënten beoordeeld om aan te tonen dat combinatietherapie de uitkomst kan verbeteren. Onder de 277 patiënten met IA in dit onderzoek was de mortaliteit na 6 weken met combinatietherapie was 30% lager (19,3%) dan bij monotherapie (27,5%), p=0,087. In een post-hocanalyse van de 222 patiënten met radiografische afwijkingen en een positieve galactomannan-antigeentest werd een statistisch significant verschil in mortaliteit waargenomen (p=0,037). Hoewel deze studie geen sluitend bewijs ten gunste van combinatietherapie heeft opgeleverd, is het een geloofwaardige studie die bijdraagt ​​aan de reeds bestaande in vitro- en dierstudies ter ondersteuning van de combinatietherapie met echinocandinetriazol voor IA en daarmee de weg vrijmaakt voor een tweede grotere studie. en pragmatische klinische proef. Een andere belangrijke en nieuwe overweging bij de behandeling van IA is de opkomst van infecties met triazool-resistente A. fumigatus. Dit wordt steeds meer een wereldwijd probleem en leidt tot een langer verblijf in het ziekenhuis, hogere kosten en gaat gepaard met een zeer hoge mortaliteit.

Het is zeer waarschijnlijk dat het overmatige gebruik van antischimmelmiddelen uit de triazoolklasse in de landbouw de basis van dit probleem heeft gevormd.

Sinds 2018 beveelt de richtlijn van de Nederlandse Werkgroep Antibioticatherapie (SWAB) voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties daarom vooraf een combinatietherapie aan (azol plus echinocandinen of liposomaal-amfotericine B) totdat resistentie kan worden uitgesloten als een van de behandelingsopties voor IA. Gezien het bewijsmateriaal ten gunste van de combinatietherapie met voriconazol en echinocandine en de toenemende incidentie van voriconazolresistente A. fumigatus in België en Nederland, is een grootschalig klinisch onderzoek naar de waarde van combinatietherapie dringend nodig.

Doel van de studie:

Hoofddoel

1. Evalueer of de overleving bij patiënten met een voor triazool gevoelige IA kan worden verbeterd als de initiële therapie bestaat uit een combinatietherapie met triazool en echinocandine in plaats van monotherapie met triazool.

Secundaire doelstellingen

1. Evalueer of een combinatietherapie met triazool/echinocandine de algehele kwaliteit van leven verbetert en of het een kosteneffectieve interventie is
2. Evalueer de uitkomst van patiënten waarbij een triazool-resistente A. fumigatus wordt gedetecteerd in relatie tot de initiële antischimmeltherapie die patiënten hadden gekregen (d.w.z. triazool monotherapie of combinatietherapie).
3. Evalueer de uitkomst van patiënten bij wie resistentietests niet succesvol zijn in functie van de antischimmeltherapie die ze hebben gekregen.
4. Evalueer of de uitgangswaarde van serumgalactomannan en de kinetiek van serumgalactomannan voorspellend zijn voor de totale overleving na 6 weken.

Studieontwerp:

Een niet-geblindeerde fase 3 gerandomiseerde, pragmatische klinische studie.

Studiepopulatie:

Immuungecompromitteerde patiënten die voldoen aan de EORTC/MSG-gastheerfactor en mycologische criteria van invasieve aspergillose ICU-patiënten met influenza die voldoen aan een definitie van IA die specifiek is voor deze populatie

Interventie:

Behandeling met een triazool (voriconazol of isavuconazol of posaconazol) + anidulafungine IV. De triazool wordt gedurende minimaal 6 weken toegediend, terwijl anidulafungine gedurende minimaal 7 en maximaal 28 dagen wordt gegeven.

Comparator:

Behandeling met een triazool (voriconazol of isavuconazol of posaconazol) gedurende minimaal 6 weken.