Azole-echinocandin kombinationsterapi för invasiv aspergillos (IA-DUET)

Bakgrunden av studien:

Patienter med underliggande hematologiska maligniteter eller nedsatt immunförsvar av olika andra skäl är benägna att få svampinfektioner. Invasiv aspergillos (IA) är en vanlig komplikation under remission inducerande kemoterapi för akut leukemi eller andra hematologiska maligniteter, såväl som de som har genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) eller solid organtransplantation (SOT).

I mer än 15 år har voriconazol, ett läkemedel av triazolklassen, varit den rekommenderade behandlingen för denna livshotande infektion efter att en pivotal randomiserad studie visade en förbättrad överlevnad med voriconazol jämfört med amfotericin B deoxicholat. Men även med vorikonazol är den totala 6-veckorsdödligheten fortfarande oacceptabelt hög på 25-30%.

Därför utvärderade en randomiserad kontrollerad studie effekten av vorikonazol med eller utan anidulafungin för behandling av IA hos hematologiska patienter för att bevisa att kombinationsterapi kan förbättra resultatet. Bland de 277 patienterna med IA i denna studie, 6-veckorsdödligheten med kombinationsterapi var 30 % lägre (19,3 %) än med monoterapi (27,5%), p=0,087. I en post-hoc-analys av de 222 patienterna med radiografiska abnormiteter och ett positivt galaktomannanantigentest observerades en statistiskt signifikant skillnad i mortalitet (p=0,037). Även om denna studie inte resulterade i avgörande bevis till förmån för kombinationsterapi, är det en trovärdig studie som lägger till de redan existerande in vitro- och djurstudierna till stöd för echinocandin-triazol-kombinationsterapi för IA och därmed banar väg för en andra större och pragmatisk klinisk prövning. En annan viktig och ny övervägande om hanteringen av IA är kommande infektioner med triazolresistent A. fumigatus. Detta blir alltmer ett globalt problem och leder till längre sjukhusvistelse, högre kostnader och är förknippat med en mycket hög dödlighet.

Det är mycket troligt att den överdrivna användningen av antimykotika av triazolklassen inom jordbruket har legat till grund för detta problem.

Sedan 2018 rekommenderar den holländska arbetsgruppen för antibiotikabehandling (SWAB) riktlinjer för hantering av invasiva svampinfektioner därför förhandskombinationsbehandling (azol plus echinocandins eller liposomalt amfotericin B) tills resistens kan uteslutas som ett av behandlingsalternativen för IA. Med tanke på bevisen för kombinationsbehandling med vorikonazol och echinokandin samt den ökande förekomsten av vorikonazolresistent A. fumigatus i Belgien och Nederländerna, är en stor klinisk studie om värdet av kombinationsbehandling brådskande nödvändig.

Målet med studien:

Huvudmål

1. Utvärdera om överlevnaden hos patienter med en triazolkänslig IA kan förbättras när den initiala behandlingen består av kombinationsbehandling med triazol och echinocandin istället för monoterapi med triazol.

Sekundära mål

1. Utvärdera om en kombinationsbehandling med triazol/echinokandin förbättrar den övergripande livskvaliteten och om det är en kostnadseffektiv intervention
2. Utvärdera resultatet av patienter där en triazolresistent A. fumigatus detekteras i förhållande till den initiala svampdödande behandling som patienterna hade fått (dvs. triazol monoterapi eller kombinationsterapi).
3. Utvärdera resultatet av patienter där resistenstestning misslyckas beroende på den svampdödande terapi de fick.
4. Utvärdera om baslinjens serumgalaktomannanvärde och serumgalaktomannankinetiken är förutsägande för den totala 6-veckorsöverlevnaden.

Studera design:

En icke-blind fas 3 randomiserad pragmatisk klinisk prövning.

Studera befolkning:

Immunsupprimerade patienter som uppfyller EORTC/MSG-värdfaktorn och mykologiska kriterier för invasiv aspergillos intensivvårdspatienter med influensa som uppfyller en definition av IA som är specifik för denna population

Intervention:

Behandling med en triazol (vorikonazol eller isavukonazol eller posakonazol) + anidulafungin IV. Triazolen administreras i minst 6 veckor medan anidulafungin ges i minst 7 och högst 28 dagar.

Komparator:

Behandling med en triazol (vorikonazol eller isavukonazol eller posakonazol) i minst 6 veckor.