Kombinovaná terapie azol-echinocandin pro invazivní aspergilózu (IA-DUET)

Pozadí studie:

Pacienti se základními hematologickými malignitami nebo imunokompromitovaní z různých jiných důvodů jsou náchylní k plísňovým infekcím. Invazivní aspergilóza (IA) je častou komplikací během remise navozující chemoterapii akutní leukémie nebo jiných hematologických malignit, stejně jako těch, kteří podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo transplantaci solidních orgánů (SOT).

Více než 15 let byl vorikonazol, lék ze třídy triazolů, doporučovanou léčbou této život ohrožující infekce poté, co pivotní randomizovaná studie prokázala lepší přežití s ​​vorikonazolem ve srovnání s deoxycholátem amfotericinu B. Nicméně také u vorikonazolu je celková 6týdenní mortalita stále nepřijatelně vysoká, 25–30 %.

Randomizovaná kontrolovaná studie proto hodnotila účinnost vorikonazolu s anidulafunginem nebo bez anidulafunginu v léčbě IA u hematologických pacientů, aby prokázala, že kombinovaná léčba může zlepšit výsledky. Mezi 277 pacienty s IA v této studii byla 6týdenní mortalita s kombinovanou terapií byl o 30 % nižší (19,3 %) než u monoterapie (27,5 %), p=0,087. V post-hoc analýze 222 pacientů s radiografickými abnormalitami a pozitivním testem na galaktomannanový antigen byl pozorován statisticky významný rozdíl v mortalitě (p=0,037). Ačkoli tato studie nevedla k přesvědčivým důkazům ve prospěch kombinované terapie, jedná se o věrohodnou studii, která doplňuje již existující studie in vitro a na zvířatech na podporu kombinované terapie echinocandin triazolem pro IA a připravuje tak cestu pro druhou větší a pragmatické klinické hodnocení. Další důležitou a novou úvahou o léčbě IA je nadcházející infekce A. fumigatus rezistentní na triazol. To se stále více stává celosvětovým problémem a vede k delší hospitalizaci, vyšším nákladům a je spojeno s velmi vysokou mortalitou.

Je velmi pravděpodobné, že základem tohoto problému bylo nadměrné používání antimykotik třídy triazolů v zemědělství.

Od roku 2018 doporučení Nizozemské pracovní skupiny pro antibiotickou terapii (SWAB) pro zvládání invazivních mykotických infekcí proto doporučuje předběžnou kombinovanou terapii (azol plus echinokandiny nebo lipozomální-amfotericin B), dokud nebude možné vyloučit rezistenci jako jednu z možností léčby IA. Vzhledem k důkazům ve prospěch kombinované léčby vorikonazolem a echinokandinem a také ke zvyšující se incidenci A. fumigatus rezistentního na vorikonazol v Belgii a Nizozemsku je naléhavě zapotřebí rozsáhlá klinická studie o hodnotě kombinované terapie.

Cíl studie:

Primární cíl

1. Zhodnoťte, zda lze přežití u pacientů s IA citlivou na triazol zlepšit, když počáteční léčba sestává z kombinované terapie triazolem a echinokandinem namísto monoterapie triazolem.

Sekundární cíle

1. Vyhodnoťte, zda kombinovaná terapie triazol/echinocandin zlepšuje celkovou kvalitu života a zda jde o nákladově efektivní intervenci
2. Vyhodnoťte výsledek pacientů, u kterých je detekována A. fumigatus rezistentní na triazol, ve vztahu k počáteční antimykotické léčbě, kterou pacienti dostávali (tj. monoterapie nebo kombinovaná léčba triazolem).
3. Vyhodnoťte výsledek pacientů, u kterých bylo testování rezistence neúspěšné ve funkci antimykotické terapie, kterou dostali.
4. Vyhodnoťte, zda výchozí hodnota sérového galaktomannanu a kinetika sérového galaktomannanu predikují celkové 6týdenní přežití.

Studovat design:

Nezaslepená randomizovaná pragmatická klinická studie fáze 3.

Studijní populace:

Imunokompromitovaní pacienti, kteří splňují EORTC/MSG hostitelský faktor a mykologická kritéria pacientů na JIP s invazivní aspergilózou s chřipkou, kteří splňují definici IA specifickou pro tuto populaci

Zásah:

Léčba triazolem (vorikonazol nebo isavukonazol nebo posakonazol) + anidulafungin IV. Triazol se podává nejméně 6 týdnů, zatímco anidulafungin se podává nejméně 7 a maximálně 28 dnů.

Srovnávač:

Léčba triazolem (vorikonazol nebo isavukonazol nebo posakonazol) po dobu nejméně 6 týdnů.