Azole-echinocandin kombinasjonsterapi for invasiv aspergillose (IA-DUET)

Bakgrunn for studien:

Pasienter med underliggende hematologiske maligniteter eller immunkompromittert av ulike andre årsaker, er utsatt for soppinfeksjoner. Invasiv aspergillose (IA) er en vanlig komplikasjon under remisjonsinduserende kjemoterapi for akutt leukemi eller andre hematologiske maligniteter, så vel som de som har gjennomgått allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) eller solid organtransplantasjon (SOT).

I mer enn 15 år har voriconazol, et medikament av triazolklassen, vært den anbefalte behandlingen for denne livstruende infeksjonen etter at en pivotal randomisert studie viste en forbedret overlevelse med voriconazol sammenlignet med amfotericin B deoksycholat. Men også med vorikonazol er den totale 6-ukers dødeligheten fortsatt uakseptabelt høy på 25-30 %.

Derfor vurderte en randomisert kontrollert studie effekten av voriconazol med eller uten anidulafungin for behandling av IA hos hematologipasienter for å bevise at kombinasjonsterapi kan forbedre resultatet. Blant de 277 pasientene med IA i denne studien var 6-ukers dødelighet med kombinasjonsbehandling var 30 % lavere (19,3 %) enn med monoterapi (27,5 %), p=0,087. I en post-hoc analyse av de 222 pasientene med radiografiske abnormiteter og en positiv galaktomannan-antigentest, ble det observert en statistisk signifikant forskjell i dødelighet (p=0,037). Selv om denne studien ikke resulterte i avgjørende bevis til fordel for kombinasjonsterapi, er det en troverdig studie som legger til de allerede eksisterende in vitro- og dyrestudiene til støtte for echinocandin triazol kombinasjonsterapi for IA og dermed baner vei for en andre større og pragmatisk klinisk utprøving. En annen viktig og ny vurdering ved behandling av IA er kommende infeksjoner med triazolresistent A. fumigatus. Dette blir i økende grad et verdensomspennende problem og fører til lengre sykehusopphold, høyere kostnader og er forbundet med svært høy dødelighet.

Det er svært sannsynlig at overdreven bruk av soppdrepende midler av triazolklassen i landbruket har dannet grunnlaget for dette problemet.

Siden 2018 anbefaler den nederlandske arbeidsgruppen for antibiotikabehandling (SWAB) retningslinjer for håndtering av invasive soppinfeksjoner derfor forhåndskombinasjonsbehandling (azol pluss echinocandiner eller liposomalt amfotericin B) inntil resistens kan utelukkes som et av behandlingsalternativene for IA. Gitt bevisene for kombinasjonsbehandling med vorikonazol-echinocandin, samt den økende forekomsten av vorikonazolresistent A. fumigatus i Belgia og Nederland, er det påtrengende behov for en stor klinisk studie om verdien av kombinasjonsbehandling.

Målet med studien:

Hovedmål

1. Vurder om overlevelsen hos pasienter med triazolfølsom IA kan forbedres når den første behandlingen består av triazol og echinocandin kombinasjonsbehandling i stedet for triazol monoterapi.

Sekundære mål

1. Vurder om en kombinasjonsbehandling med triazol/echinokandin forbedrer den generelle livskvaliteten og om det er en kostnadseffektiv intervensjon
2. Evaluer utfallet av pasienter der en triazolresistent A. fumigatus er påvist i forhold til den innledende antifungale behandlingen pasientene hadde mottatt (dvs. triazol monoterapi eller kombinasjonsbehandling).
3. Evaluer utfallet av pasienter der resistenstesting er mislykket i funksjon av soppdrepende terapi de mottok.
4. Vurder om baseline serum galaktomannan verdi og serum galaktomannan kinetikk er prediktive for total 6-ukers overlevelse.

Studere design:

En ikke-blind fase 3 randomisert pragmatisk klinisk studie.

Studiepopulasjon:

Immunkompromitterte pasienter som oppfyller EORTC/MSG-vertsfaktoren og mykologiske kriterier for invasiv aspergillose ICU-pasienter med influensa som oppfyller en definisjon av IA spesifikk for denne populasjonen

Innblanding:

Behandling med en triazol (vorikonazol eller isavukonazol eller posakonazol) + anidulafungin IV. Triazolet administreres i minst 6 uker mens anidulafungin gis i minst 7 og maksimalt 28 dager.

Komparator:

Behandling med triazol (vorikonazol eller isavukonazol eller posakonazol) i minst 6 uker.