Terapia combinata azole-echinocandina per l'aspergillosi invasiva (IA-DUET)

Sfondo dello studio:

I pazienti con patologie ematologiche sottostanti o immunocompromessi per vari altri motivi sono soggetti a infezioni fungine. L'aspergillosi invasiva (IA) è una complicanza comune durante la chemioterapia che induce la remissione per la leucemia acuta o altre neoplasie ematologiche, così come in coloro che sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o trapianto di organi solidi (SOT).

Per più di 15 anni il voriconazolo, un farmaco della classe dei triazolici, è stato il trattamento raccomandato per questa infezione pericolosa per la vita dopo che uno studio pilota randomizzato ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza con voriconazolo rispetto ad amfotericina B desossicolato. Tuttavia, anche con il voriconazolo la mortalità complessiva a 6 settimane è ancora inaccettabilmente elevata, pari al 25-30%.

Pertanto, uno studio randomizzato e controllato ha valutato l'efficacia di voriconazolo con o senza anidulafungina per il trattamento dell'IA in pazienti ematologici per dimostrare che la terapia di combinazione può migliorare l'esito. Tra i 277 pazienti affetti da IA ​​in questo studio, la mortalità a 6 settimane con la terapia di combinazione era inferiore del 30% (19,3%) rispetto alla monoterapia (27,5%), p=0,087. In un'analisi post-hoc dei 222 pazienti con anomalie radiografiche e test positivo per l'antigene del galattomannano, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella mortalità (p=0,037). Sebbene questo studio non abbia prodotto prove conclusive a favore della terapia di combinazione, si tratta di uno studio credibile che si aggiunge agli studi in vitro e sugli animali già esistenti a sostegno della terapia di combinazione con echinocandina triazolo per l'IA e apre quindi la strada a un secondo studio più ampio e sperimentazione clinica pragmatica. Un'altra importante e nuova considerazione sulla gestione dell'IA è l'avvento di infezioni da A. fumigatus triazolo-resistente. Questo sta diventando sempre più un problema mondiale e comporta degenze ospedaliere più lunghe, costi più elevati ed è associato a una mortalità molto elevata.

È molto probabile che l'uso eccessivo di antifungini della classe dei triazoli in agricoltura abbia costituito la base di questo problema.

Dal 2018 le linee guida del gruppo di lavoro olandese sulla terapia antibiotica (SWAB) sulla gestione delle infezioni fungine invasive raccomandano pertanto una terapia di combinazione iniziale (azoli più echinocandine o liposomiale-amfotericina B) fino a quando la resistenza non può essere esclusa come una delle opzioni di trattamento per l'IA. Considerate le prove a favore della terapia di combinazione voriconazolo-echinocandina e la crescente incidenza di A. fumigatus resistente al voriconazolo in Belgio e nei Paesi Bassi, è urgentemente necessario un ampio studio clinico sul valore della terapia di combinazione.

Obiettivo dello studio:

Obiettivo primario

1. Valutare se la sopravvivenza nei pazienti con IA sensibile al triazolo può essere migliorata quando la terapia iniziale consiste nella terapia di combinazione con triazolo ed echinocandina invece della monoterapia con triazolo.

Obiettivi secondari

1. Valutare se una terapia combinata triazolo/echinocandina migliora la qualità complessiva della vita e se si tratta di un intervento economicamente vantaggioso
2. Valutare l’esito dei pazienti in cui viene rilevato un A. fumigatus triazolo-resistente in relazione alla terapia antifungina iniziale che i pazienti avevano ricevuto (ad es. monoterapia con triazolo o terapia di combinazione).
3. Valutare l’esito dei pazienti in cui il test di resistenza non ha avuto successo in funzione della terapia antifungina ricevuta.
4. Valutare se il valore basale del galattomannano sierico e la cinetica del galattomannano sierico sono predittivi della sopravvivenza complessiva a 6 settimane.

Progettazione dello studio:

Uno studio clinico pragmatico randomizzato di fase 3 non in cieco.

Popolazione dello studio:

Pazienti immunocompromessi che soddisfano il fattore ospite EORTC/MSG e i criteri micologici dell'aspergillosi invasiva Pazienti in terapia intensiva con influenza che soddisfano una definizione di IA specifica per questa popolazione

Intervento:

Trattamento con un triazolo (voriconazolo o isavuconazolo o posaconazolo) + anidulafungina IV. Il triazolo viene somministrato per almeno 6 settimane mentre l'anidulafungina viene somministrata per almeno 7 e un massimo di 28 giorni.

Comparatore:

Trattamento con un triazolo (voriconazolo o isavuconazolo o posaconazolo) per almeno 6 settimane.