Azol-Echinocandin-Kombinationstherapie bei invasiver Aspergillose (IA-DUET)

Hintergrund der Studie:

Patienten mit zugrunde liegenden hämatologischen Malignomen oder aus verschiedenen anderen Gründen immungeschwächten Patienten sind anfällig für Pilzinfektionen. Invasive Aspergillose (IA) ist eine häufige Komplikation während einer remissionsinduzierenden Chemotherapie bei akuter Leukämie oder anderen hämatologischen Malignomen sowie bei Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder einer Organtransplantation (SOT) unterzogen haben.

Seit mehr als 15 Jahren ist Voriconazol, ein Medikament aus der Klasse der Triazole, die empfohlene Behandlung für diese lebensbedrohliche Infektion, nachdem in einer zulassungsrelevanten randomisierten Studie eine verbesserte Überlebensrate mit Voriconazol im Vergleich zu Amphotericin-B-Desoxycholat gezeigt wurde. Allerdings ist auch unter Voriconazol die Gesamtmortalität nach 6 Wochen mit 25–30 % immer noch inakzeptabel hoch.

Daher wurde in einer randomisierten kontrollierten Studie die Wirksamkeit von Voriconazol mit oder ohne Anidulafungin zur Behandlung von IA bei hämatologischen Patienten untersucht, um zu beweisen, dass eine Kombinationstherapie das Ergebnis verbessern kann. Unter den 277 Patienten mit IA in dieser Studie war die 6-Wochen-Mortalität unter Kombinationstherapie höher war 30 % niedriger (19,3 %). als bei Monotherapie (27,5 %), p=0,087. In einer Post-hoc-Analyse der 222 Patienten mit radiologischen Auffälligkeiten und einem positiven Galactomannan-Antigentest wurde ein statistisch signifikanter Unterschied in der Mortalität beobachtet (p=0,037). Obwohl diese Studie keine schlüssigen Beweise für eine Kombinationstherapie lieferte, handelt es sich um eine glaubwürdige Studie, die die bereits vorhandenen In-vitro- und Tierstudien zur Unterstützung der Echinocandin-Triazol-Kombinationstherapie bei IA ergänzt und somit den Weg für eine zweite, größere Studie ebnet und pragmatische klinische Studie. Ein weiterer wichtiger und neuer Aspekt bei der Behandlung von IA ist das Auftreten von Infektionen mit triazolresistenten A. fumigatus. Dies wird zunehmend zu einem weltweiten Problem und führt zu längeren Krankenhausaufenthalten, höheren Kosten und ist mit einer sehr hohen Sterblichkeit verbunden.

Es ist sehr wahrscheinlich, dass der übermäßige Einsatz von Antimykotika der Triazol-Klasse in der Landwirtschaft die Ursache für dieses Problem ist.

Seit 2018 empfiehlt die Richtlinie der niederländischen Arbeitsgruppe für Antibiotikatherapie (SWAB) zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen daher als eine der Behandlungsoptionen für IA eine vorherige Kombinationstherapie (Azol plus Echinocandine oder liposomal-Amfotericin B), bis eine Resistenz ausgeschlossen werden kann. Angesichts der Belege für eine Voriconazol-Echinocandin-Kombinationstherapie sowie der zunehmenden Inzidenz von Voriconazol-resistenten A. fumigatus in Belgien und den Niederlanden ist eine große klinische Studie zum Wert der Kombinationstherapie dringend erforderlich.

Ziel der Studie:

Hauptziel

1. Bewerten Sie, ob das Überleben bei Patienten mit einer triazolempfindlichen IA verbessert werden kann, wenn die anfängliche Therapie aus einer Triazol- und Echinocandin-Kombinationstherapie anstelle einer Triazol-Monotherapie besteht.

Sekundäre Ziele

1. Bewerten Sie, ob eine Triazol/Echinocandin-Kombinationstherapie die allgemeine Lebensqualität verbessert und ob es sich um eine kostengünstige Intervention handelt
2. Bewerten Sie das Ergebnis von Patienten, bei denen ein triazolresistenter A. fumigatus festgestellt wird, im Vergleich zur anfänglichen antimykotischen Therapie, die die Patienten erhalten haben (d. h. Triazol-Monotherapie oder Kombinationstherapie).
3. Bewerten Sie das Ergebnis von Patienten, bei denen der Resistenztest aufgrund der erhaltenen Antimykotika-Therapie erfolglos war.
4. Bewerten Sie, ob der Baseline-Serum-Galactomannan-Wert und die Serum-Galactomannan-Kinetik eine Aussage über das 6-wöchige Gesamtüberleben treffen.

Studiendesign:

Eine nicht verblindete randomisierte pragmatische klinische Phase-3-Studie.

Studienpopulation:

Immungeschwächte Patienten, die den EORTC/MSG-Wirtsfaktor und die mykologischen Kriterien einer invasiven Aspergillose erfüllen. Intensivpatienten mit Influenza, die eine für diese Population spezifische Definition von IA erfüllen

Intervention:

Behandlung mit einem Triazol (Voriconazol oder Isavuconazol oder Posaconazol) + Anidulafungin i.v. Das Triazol wird über mindestens 6 Wochen verabreicht, Anidulafungin über mindestens 7 und maximal 28 Tage.

Vergleicher:

Behandlung mit einem Triazol (Voriconazol oder Isavuconazol oder Posaconazol) für mindestens 6 Wochen.