Terapia combinada azol-equinocandina para aspergilose invasiva (IA-DUET)

Antecedentes do estudo:

Pacientes com malignidades hematológicas subjacentes ou imunocomprometidos por vários outros motivos são propensos a infecções fúngicas. A aspergilose invasiva (AI) é uma complicação comum durante a quimioterapia indutora de remissão para leucemia aguda ou outras malignidades hematológicas, bem como aqueles que foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) ou transplante de órgãos sólidos (TOS).

Por mais de 15 anos, o voriconazol, um medicamento da classe dos triazóis, tem sido o tratamento recomendado para esta infecção com risco de vida depois que um ensaio clínico randomizado mostrou uma sobrevida melhorada com o voriconazol em comparação com o desoxicolato de anfotericina B. Contudo, também com o voriconazol a mortalidade global às 6 semanas ainda é inaceitavelmente elevada, de 25-30%.

Portanto, um ensaio clínico randomizado avaliou a eficácia do voriconazol com ou sem anidulafungina para o tratamento de IA em pacientes hematológicos para provar que a terapia combinada pode melhorar o resultado. Entre os 277 pacientes com IA neste estudo, a mortalidade em 6 semanas com terapia combinada foi 30% menor (19,3%) do que com monoterapia (27,5%), p=0,087. Em uma análise post-hoc dos 222 pacientes com alterações radiográficas e teste de antígeno galactomanano positivo, foi observada diferença estatisticamente significativa na mortalidade (p=0,037). Embora este estudo não tenha resultado em evidências conclusivas a favor da terapia combinada, é um estudo confiável que se soma aos estudos in vitro e em animais já existentes em apoio à terapia combinada de equinocandina triazol para IA e, assim, abre caminho para um segundo maior e ensaio clínico pragmático. Outra consideração importante e nova sobre o manejo da AI é o surgimento de infecções por A. fumigatus resistente ao triazol. Isto está se tornando cada vez mais um problema mundial e leva a internações hospitalares mais longas, custos mais elevados e está associado a uma mortalidade muito elevada.

É muito provável que o uso excessivo de antifúngicos da classe dos triazóis na agricultura tenha sido a base deste problema.

Desde 2018, a diretriz do Grupo de Trabalho Holandês sobre Antibióticoterapia (SWAB) sobre o manejo de infecções fúngicas invasivas recomenda, portanto, terapia combinada inicial (azol mais equinocandinas ou anfotericina B lipossomal) até que a resistência possa ser excluída como uma das opções de tratamento para IA. Dada a evidência a favor da terapêutica combinada de voriconazol-equinocandina, bem como a incidência crescente de A. fumigatus resistente ao voriconazol na Bélgica e nos Países Baixos, é urgentemente necessário um grande estudo clínico sobre o valor da terapêutica combinada.

Objetivo de estudo:

Objetivo primário

1. Avaliar se a sobrevida em pacientes com IA suscetível a triazol pode ser melhorada quando a terapia inicial consiste em terapia combinada de triazol e equinocandina em vez de monoterapia com triazol.

Objetivos secundários

1. Avaliar se uma terapia combinada de triazol/equinocandina melhora a qualidade de vida geral e se é uma intervenção custo-efetiva
2. Avaliar o resultado dos pacientes nos quais um A. fumigatus resistente ao triazol é detectado em relação à terapia antifúngica inicial que os pacientes receberam (ou seja, monoterapia com triazol ou terapia combinada).
3. Avaliar a evolução dos pacientes nos quais o teste de resistência não teve sucesso em função da terapia antifúngica que receberam.
4. Avalie se o valor basal do galactomanano sérico e a cinética sérica do galactomanano são preditivos da sobrevida global em 6 semanas.

Design de estudo:

Um ensaio clínico pragmático randomizado de fase 3 não cego.

População do estudo:

Pacientes imunocomprometidos que preenchem o fator hospedeiro EORTC/MSG e critérios micológicos de aspergilose invasiva Pacientes de UTI com influenza que preenchem uma definição de IA específica para esta população

Intervenção:

Tratamento com triazol (voriconazol ou isavuconazol ou posaconazol) + anidulafungina IV. O triazol é administrado por pelo menos 6 semanas, enquanto a anidulafungina é administrada por pelo menos 7 e no máximo 28 dias.

Comparador:

Tratamento com triazol (voriconazol ou isavuconazol ou posaconazol) por pelo menos 6 semanas.