Terapia combinada de azol-equinocandina para la aspergilosis invasiva (IA-DUET)

Los antecedentes del estudio:

Los pacientes con enfermedades hematológicas malignas subyacentes o inmunodeprimidos por otras razones son propensos a sufrir infecciones fúngicas. La aspergilosis invasiva (IA) es una complicación común durante la quimioterapia que induce la remisión para la leucemia aguda u otras neoplasias malignas hematológicas, así como en aquellos que se han sometido a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o un trasplante de órgano sólido (TOS).

Durante más de 15 años, el voriconazol, un fármaco de la clase de los triazol, ha sido el tratamiento recomendado para esta infección potencialmente mortal después de que un ensayo aleatorio fundamental mostró una mejor supervivencia con voriconazol en comparación con desoxicolato de anfotericina B. Sin embargo, también con voriconazol la mortalidad global a las 6 semanas sigue siendo inaceptablemente alta (25-30%).

Por lo tanto, un ensayo controlado aleatorio evaluó la eficacia de voriconazol con o sin anidulafungina para el tratamiento de IA en pacientes hematológicos para demostrar que la terapia combinada puede mejorar los resultados. Entre los 277 pacientes con IA en este estudio, la mortalidad a las 6 semanas con terapia combinada fue un 30% menor (19,3%) que con monoterapia (27,5%), p=0,087. En un análisis post-hoc de los 222 pacientes con anomalías radiológicas y una prueba de antígeno galactomanano positiva, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad (p=0,037). Aunque este estudio no arrojó evidencia concluyente a favor de la terapia combinada, es un estudio creíble que se suma a los estudios in vitro y en animales ya existentes que respaldan la terapia combinada con equinocandina triazol para IA y, por lo tanto, allana el camino para un segundo estudio más grande. y ensayo clínico pragmático. Otra consideración nueva e importante sobre el tratamiento de la IA es la aparición de infecciones por A. fumigatus resistente a triazol. Esto se está convirtiendo cada vez más en un problema mundial y conlleva estancias hospitalarias más largas, mayores costes y está asociado a una mortalidad muy alta.

Es muy probable que el uso excesivo de antifúngicos de la clase de los triazol en la agricultura haya sido la base de este problema.

Por lo tanto, desde 2018, la directriz del Grupo de Trabajo Holandés sobre Terapia Antibiótica (SWAB) sobre el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas recomienda una terapia combinada inicial (azol más equinocandinas o anfotericina B liposomal) hasta que se pueda excluir la resistencia como una de las opciones de tratamiento para la IA. Dada la evidencia a favor de la terapia combinada de voriconazol y equinocandina, así como la creciente incidencia de A. fumigatus resistente a voriconazol en Bélgica y los Países Bajos, se necesita con urgencia un estudio clínico amplio sobre el valor de la terapia combinada.

Objetivo del estudio:

Objetivo primario

1. Evaluar si la supervivencia en pacientes con IA susceptible a triazol se puede mejorar cuando la terapia inicial consiste en una terapia combinada de triazol y equinocandina en lugar de monoterapia con triazol.

Objetivos secundarios

1. Evaluar si una terapia combinada de triazol/equinocandina mejora la calidad de vida general y si es una intervención rentable
2. Evaluar el resultado de los pacientes en los que se detecta A. fumigatus resistente a triazol en relación con la terapia antifúngica inicial que los pacientes habían recibido (es decir, monoterapia con triazol o terapia combinada).
3. Evaluar el resultado de pacientes en los que las pruebas de resistencia no tienen éxito en función de la terapia antifúngica que recibieron.
4. Evaluar si el valor basal de galactomanano en suero y la cinética del galactomanano en suero predicen la supervivencia general de 6 semanas.

Diseño del estudio:

Un ensayo clínico pragmático aleatorizado de fase 3 no ciego.

Población de estudio:

Pacientes inmunocomprometidos que cumplen con el factor huésped EORTC/MSG y los criterios micológicos de aspergilosis invasiva. Pacientes de UCI con influenza que cumplen con una definición de IA específica para esta población.

Intervención:

Tratamiento con un triazol (voriconazol o isavuconazol o posaconazol) + anidulafungina IV. El triazol se administra durante al menos 6 semanas mientras que la anidulafungina se administra durante al menos 7 y un máximo de 28 días.

Comparador:

Tratamiento con triazol (voriconazol, isavuconazol o posaconazol) durante al menos 6 semanas.