Conception d'un outil de diagnostic, de pronostic et de décision thérapeutique pour les patients atteints d'auto-immunité et d'inflammation (ATRACTion)

Les déficits immunitaires primaires (DIP) sont un groupe de maladies monogéniques liées à un dysfonctionnement développemental ou fonctionnel d'un ou plusieurs types de cellules immunitaires. Individuellement, il existe des entités rares, mais collectivement, elles regroupent plusieurs milliers de patients.

Environ 500 000 patients souffrent de DIP dans le monde, faisant de leur prise en charge une véritable préoccupation sanitaire. Selon l'European Society for Immunodeficiencys (ESID), le groupe d'âge dans lequel les PID sont le plus fréquemment diagnostiqués est celui des moins de 19 ans (62 %)1. Les PID provoquent une sensibilité aux infections graves et potentiellement mortelles par des agents pathogènes courants, mais ils prédisposent également au cancer et peuvent initialement se manifester par des maladies auto-immunes et inflammatoires.

De multiples mécanismes sous-tendent le développement de l'auto-immunité/inflammation dans les PID. De plus, leur développement peut être influencé par la composition du microbiote, qui façonne les fonctions métaboliques et immunitaires de l'hôte et peut être modifié par de nombreux facteurs environnementaux. Au cours des deux dernières décennies, un accent particulier a été mis sur l'élucidation des mutations génomiques responsables des PID. Cela a conduit à une explosion de diagnostics génétiques, le nombre de causes monogéniques connues de PID étant passé d'environ 200 en 2010 à plus de 310 en 2017. Ces approches génomiques ont révélé que : 1) un défaut monogénique donné peut conduire à des présentations cliniques très dissemblables, réfutant le concept initial selon lequel un défaut monogénique est associé à des manifestations cliniques spécifiques ; et 2) le nombre de cas de déficiences génétiques autosomiques dominantes a augmenté, avec parfois une pénétrance clinique partielle de sorte que certains parents porteurs du variant génétique causal restent asymptomatiques. Par conséquent, l'apparition et la présentation des maladies auto-immunes et inflammatoires dans les PID sont hautement imprévisibles.

Les PID avec auto-immunité/inflammation nécessitent généralement des traitements symptomatiques à vie, y compris une immunosuppression large ou des immunothérapies. A long terme, de tels traitements peuvent avoir des effets secondaires importants ou une faible efficacité et ils entraînent des coûts de charge élevés. Il est donc crucial de diagnostiquer les PID le plus tôt possible afin de sélectionner la thérapie la plus efficace basée non seulement sur les caractéristiques cliniques comme c'est le cas aujourd'hui, mais pour inclure la cause moléculaire sous-jacente de la dérégulation immunitaire.

L'objectif central de ce projet est d'expliquer l'évolution très variable des maladies auto-immunes et inflammatoires monogéniques et de définir des biomarqueurs prédictifs afin de stratifier les patients et d'optimiser les choix thérapeutiques.