Concezione di uno strumento di diagnosi, prognosi e decisione terapeutica per i pazienti con autoimmunità e infiammazione (ATRACTion)

Le immunodeficienze primarie (PID) sono un gruppo di malattie monogeniche correlate alla disfunzione dello sviluppo o funzionale di uno o più tipi di cellule immunitarie. Individualmente ci sono entità rare, ma collettivamente raggruppano diverse migliaia di pazienti.

Circa 500.000 pazienti soffrono di PID in tutto il mondo, rendendo la loro gestione una vera preoccupazione sanitaria. Secondo la Società Europea per le Immunodeficienze (ESID), la fascia d'età in cui le PID sono più frequentemente diagnosticate è quella sotto i 19 anni (62%)1. I PID stanno causando suscettibilità a infezioni gravi e pericolose per la vita da parte di agenti patogeni comuni, ma predispongono anche al cancro e possono inizialmente manifestarsi come malattie autoimmuni e infiammatorie.

Molteplici meccanismi sono alla base dello sviluppo di autoimmunità/infiammazione nelle PID. Inoltre, il loro sviluppo può essere influenzato dalla composizione del microbiota, che modella le funzioni metaboliche e immunitarie dell'ospite e può essere modificato da molti fattori ambientali. Negli ultimi due decenni è stata data particolare enfasi alla delucidazione delle mutazioni genomiche che causano le PID. Ciò ha portato a un'esplosione di diagnosi genetiche poiché il numero di cause monogeniche note di PID è passato da circa 200 nel 2010 a oltre 310 nel 2017. Questi approcci genomici hanno rivelato che: 1) un dato difetto monogenico può portare a presentazioni cliniche molto dissimili, smentendo il concetto iniziale che un difetto monogenico è associato a manifestazioni cliniche specifiche; e 2) il numero di casi di deficienze genetiche autosomiche dominanti è aumentato, con talvolta una penetranza clinica parziale, cosicché alcuni parenti portatori della variante genetica causale rimangono asintomatici. Pertanto, l'insorgenza e la presentazione delle malattie autoimmuni e infiammatorie nelle PID è altamente imprevedibile.

I PID con autoimmunità/infiammazione di solito richiedono trattamenti sintomatici per tutta la vita, inclusa un'ampia immunosoppressione o immunoterapie. A lungo termine, tali trattamenti possono avere importanti effetti collaterali o scarsa efficacia e comportare costi elevati. È quindi fondamentale diagnosticare le PID il prima possibile al fine di selezionare la terapia più efficiente basata non solo sulle caratteristiche cliniche come è al giorno d'oggi, ma anche per includere la causa molecolare alla base della disregolazione immunitaria.

L'obiettivo centrale di questo progetto è spiegare l'esito molto variabile delle malattie autoimmuni e infiammatorie monogeniche e definire biomarcatori predittivi al fine di stratificare i pazienti e ottimizzare le scelte terapeutiche.