Koncepcja narzędzia do diagnozowania, prognozowania i podejmowania decyzji terapeutycznych u pacjentów z autoimmunizacją i stanem zapalnym (ATRACTion)

Pierwotne niedobory odporności (PID) to grupa chorób monogenowych związanych z rozwojową lub funkcjonalną dysfunkcją jednego lub kilku typów komórek odpornościowych. Pojedynczo zdarzają się rzadkie jednostki, ale łącznie grupują one kilka tysięcy pacjentów.

Około 500 000 pacjentów cierpi na PID na całym świecie, co sprawia, że ​​ich leczenie jest prawdziwym problemem opieki zdrowotnej. Według Europejskiego Towarzystwa Niedoborów Odporności (ESID) grupa wiekowa, w której najczęściej diagnozuje się PID, to osoby poniżej 19 roku życia (62%)1. PNO powodują podatność na ciężkie i zagrażające życiu infekcje powszechnymi patogenami, ale predysponują również do raka i mogą początkowo objawiać się chorobami autoimmunologicznymi i zapalnymi.

U podstaw rozwoju autoimmunizacji/zapalenia w PID leży wiele mechanizmów. Ponadto na ich rozwój może wpływać skład mikrobiomu, który kształtuje funkcje metaboliczne i immunologiczne gospodarza i może być modyfikowany przez wiele czynników środowiskowych. W ostatnich dwóch dekadach szczególny nacisk położono na wyjaśnienie mutacji genomowych powodujących PID. Doprowadziło to do wybuchu diagnostyki genetycznej, ponieważ liczba znanych monogenowych przyczyn PID wzrosła z około 200 w 2010 r. do ponad 310 w 2017 r. Te podejścia genomiczne ujawniły, że: 1) dany defekt monogenowy może prowadzić do bardzo odmiennych objawów klinicznych, obalając początkową koncepcję, że defekt monogenowy jest związany z określonymi objawami klinicznymi; oraz 2) wzrosła liczba przypadków autosomalnych dominujących niedoborów genetycznych, czasami z częściową penetracją kliniczną, tak że niektórzy krewni będący nosicielami przyczynowego wariantu genetycznego pozostają bezobjawowi. Dlatego początek i prezentacja chorób autoimmunologicznych i zapalnych w PID jest wysoce nieprzewidywalna.

PID z autoimmunizacją/zapaleniem zwykle wymagają leczenia objawowego przez całe życie, w tym szeroko zakrojonej immunosupresji lub immunoterapii. W dłuższej perspektywie takie terapie mogą mieć poważne skutki uboczne lub słabą skuteczność i skutkują wysokimi kosztami obciążenia. Dlatego tak ważne jest jak najwcześniejsze rozpoznanie PID, aby wybrać najskuteczniejszą terapię opartą nie tylko na cechach klinicznych, jak ma to miejsce obecnie, ale także na uwzględnieniu molekularnej przyczyny dysregulacji immunologicznej.

Głównym celem tego projektu jest wyjaśnienie bardzo zmiennego wyniku monogenowych chorób autoimmunologicznych i zapalnych oraz zdefiniowanie predykcyjnych biomarkerów w celu stratyfikacji pacjentów i optymalizacji wyborów terapeutycznych.