Concepção de uma Ferramenta de Diagnóstico, Prognóstico e Decisão Terapêutica para Pacientes com Autoimunidade e Inflamação (ATRACTion)

As imunodeficiências primárias (IDPs) são um grupo de doenças monogênicas relacionadas à disfunção funcional ou do desenvolvimento de um ou vários tipos de células imunes. Individualmente são entidades raras, mas coletivamente agrupam vários milhares de pacientes.

Aproximadamente 500.000 pacientes sofrem de IDPs em todo o mundo, tornando seu tratamento uma verdadeira preocupação de saúde. Segundo a European Society for Immunodeficiencies (ESID), a faixa etária em que as IDPs são mais frequentemente diagnosticadas é menor de 19 anos (62%)1. As IDPs causam suscetibilidade a infecções graves e potencialmente fatais por patógenos comuns, mas também predispõem ao câncer e podem se manifestar inicialmente como doenças autoimunes e inflamatórias.

Múltiplos mecanismos estão por trás do desenvolvimento de autoimunidade/inflamação em IDPs. Além disso, seu desenvolvimento pode ser influenciado pela composição da microbiota, que molda as funções metabólicas e imunológicas do hospedeiro e pode ser modificada por muitos fatores ambientais. Nas últimas duas décadas, uma ênfase particular foi dada à elucidação das mutações genômicas que causam IDPs. Isso levou a uma explosão de diagnósticos genéticos, pois o número de causas monogênicas conhecidas de IDPs aumentou de cerca de 200 em 2010 para mais de 310 em 2017. Essas abordagens genômicas revelaram que: 1) um determinado defeito monogênico pode levar a apresentações clínicas muito diferentes, refutando o conceito inicial de que um defeito monogênico está associado a manifestações clínicas específicas; e 2) aumentou o número de casos de deficiências genéticas autossômicas dominantes, às vezes com penetrância clínica parcial, de modo que alguns parentes portadores da variante genética causal permanecem assintomáticos. Portanto, o início e a apresentação de doenças autoimunes e inflamatórias em IDPs são altamente imprevisíveis.

IDPs com autoimunidade/inflamação geralmente requerem tratamentos sintomáticos ao longo da vida, incluindo ampla imunossupressão ou imunoterapias. A longo prazo, tais tratamentos podem ter efeitos colaterais importantes ou baixa eficácia e resultar em alto custo de carga. Portanto, é crucial diagnosticar as IDPs o mais cedo possível, a fim de selecionar a terapia mais eficiente com base não apenas nas características clínicas atuais, mas também para incluir a causa molecular subjacente da desregulação imune.

O objetivo central deste projeto é explicar o resultado muito variável de doenças autoimunes e inflamatórias monogênicas e definir biomarcadores preditivos para estratificar pacientes e otimizar escolhas terapêuticas.