Concepción de una herramienta de diagnóstico, pronóstico y decisión terapéutica para pacientes con autoinmunidad e inflamación (ATRACTion)

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo de enfermedades monogénicas relacionadas con la disfunción funcional o del desarrollo de uno o varios tipos de células inmunitarias. Individualmente hay entidades raras, pero colectivamente agrupan a varios miles de pacientes.

Aproximadamente 500 000 pacientes sufren de IDP en todo el mundo, lo que hace que su manejo sea una verdadera preocupación para el cuidado de la salud. Según la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias (ESID), el grupo de edad en el que más frecuentemente se diagnostican las IDP es el de menores de 19 años (62%)1. Las PID están causando susceptibilidad a infecciones graves y potencialmente mortales por patógenos comunes, pero también predisponen al cáncer y pueden manifestarse inicialmente como enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Múltiples mecanismos subyacen al desarrollo de autoinmunidad/inflamación en las IDP. Además, su desarrollo puede verse influido por la composición de la microbiota, que determina las funciones metabólicas e inmunitarias del huésped y puede verse modificada por muchos factores ambientales. En las últimas dos décadas se ha dado un énfasis particular a la elucidación de las mutaciones genómicas que causan las IDP. Esto condujo a una explosión de diagnósticos genéticos a medida que el número de causas monogénicas conocidas de IDP aumentó de alrededor de 200 en 2010 a más de 310 en 2017. Estos enfoques genómicos revelaron que: 1) un defecto monogénico dado puede conducir a presentaciones clínicas muy diferentes, refutando el concepto inicial de que un defecto monogénico está asociado con manifestaciones clínicas específicas; y 2) ha aumentado el número de casos de deficiencias genéticas autosómicas dominantes, a veces con una penetrancia clínica parcial, por lo que algunos familiares portadores de la variante genética causal permanecen asintomáticos. Por lo tanto, el inicio y la presentación de enfermedades autoinmunes e inflamatorias en las IDP es muy impredecible.

Las IDP con autoinmunidad/inflamación generalmente requieren tratamientos sintomáticos de por vida que incluyen inmunosupresión amplia o inmunoterapias. A largo plazo, tales tratamientos pueden tener efectos secundarios importantes o poca eficacia y dan como resultado un alto costo de carga. Por lo tanto, es crucial diagnosticar las IDP lo antes posible para seleccionar la terapia más eficiente basada no solo en las características clínicas actuales, sino también para incluir la causa molecular subyacente de la desregulación inmunológica.

El objetivo central de este proyecto es explicar el resultado muy variable de las enfermedades autoinmunes e inflamatorias monogénicas y definir biomarcadores predictivos para estratificar a los pacientes y optimizar las opciones terapéuticas.