Conceptie van een hulpmiddel voor diagnose, prognose en therapeutische besluitvorming voor patiënten met auto-immuniteit en ontsteking (ATRACTion)

Primaire immuundeficiënties (PID's) zijn een groep monogene ziekten die verband houden met ontwikkelings- of functionele disfunctie van een of meer soorten immuuncellen. Individueel zijn er zeldzame entiteiten, maar collectief groeperen ze enkele duizenden patiënten.

Wereldwijd lijden ongeveer 500.000 patiënten aan PID's, waardoor hun behandeling een echte zorg voor de gezondheidszorg is. Volgens de European Society for Immunodeficiencies (ESID) is de leeftijdsgroep waarin PID's het vaakst wordt gediagnosticeerd, jonger dan 19 jaar (62%)1. PID's veroorzaken gevoeligheid voor ernstige en levensbedreigende infecties door gewone ziekteverwekkers, maar ze maken ook vatbaar voor kanker en kunnen zich aanvankelijk manifesteren als auto-immuun- en ontstekingsziekten.

Meerdere mechanismen liggen ten grondslag aan de ontwikkeling van auto-immuniteit/ontsteking bij PID's. Bovendien kan hun ontwikkeling worden beïnvloed door de samenstelling van de microbiota, die de metabolische en immuunfuncties van de gastheer vormt en kan worden gewijzigd door vele omgevingsfactoren. In de afgelopen twee decennia is bijzondere nadruk gelegd op de opheldering van de genomische mutaties die PID's veroorzaken. Dit leidde tot een uitbarsting van genetische diagnose, aangezien het aantal bekende monogene oorzaken van PID's steeg van ongeveer 200 in 2010 tot meer dan 310 in 2017. Deze genomische benaderingen brachten aan het licht dat: 1) een bepaald monogeen defect kan leiden tot zeer verschillende klinische presentaties, wat het aanvankelijke concept weerlegt dat een monogeen defect geassocieerd is met specifieke klinische manifestaties; en 2) het aantal gevallen van autosomaal dominante genetische deficiënties is toegenomen, met soms een gedeeltelijke klinische penetratie zodat sommige verwanten die drager zijn van de oorzakelijke genetische variant asymptomatisch blijven. Daarom is het begin en de presentatie van auto-immuun- en ontstekingsziekten bij PID's hoogst onvoorspelbaar.

PID's met auto-immuniteit/ontsteking vereisen gewoonlijk levenslange symptomatische behandelingen, waaronder brede immunosuppressie of immunotherapieën. Op de lange termijn kunnen dergelijke behandelingen belangrijke bijwerkingen of een slechte werkzaamheid hebben en resulteren in hoge lasten. Het is daarom van cruciaal belang om PID's zo vroeg mogelijk te diagnosticeren om de meest efficiënte therapie te selecteren, niet alleen op basis van de huidige klinische kenmerken, maar ook om de onderliggende moleculaire oorzaak van immuundisregulatie mee te nemen.

Het centrale doel van dit project is om de zeer variabele uitkomst van monogene auto-immuun- en ontstekingsziekten te verklaren en voorspellende biomarkers te definiëren om patiënten te stratificeren en therapeutische keuzes te optimaliseren.