Konzeption eines Diagnose-, Prognose- und Therapieentscheidungstools für Patienten mit Autoimmunität und Entzündung (ATRACTion)

Primäre Immundefekte (PIDs) sind eine Gruppe monogener Erkrankungen, die mit Entwicklungs- oder Funktionsstörungen eines oder mehrerer Immunzelltypen zusammenhängen. Einzeln gibt es seltene Entitäten, aber zusammen gruppieren sie mehrere tausend Patienten.

Weltweit leiden etwa 500.000 Patienten an PIDs, was ihre Behandlung zu einem echten Anliegen der Gesundheitsversorgung macht. Laut der Europäischen Gesellschaft für Immundefizienz (ESID) ist die Altersgruppe, in der PIDs am häufigsten diagnostiziert werden, die unter 19-Jährigen (62 %)1. PIDs machen anfällig für schwere und lebensbedrohliche Infektionen durch häufige Krankheitserreger, prädisponieren aber auch für Krebs und können sich zunächst als Autoimmun- und Entzündungskrankheiten manifestieren.

Mehrere Mechanismen liegen der Entwicklung von Autoimmunität/Entzündung bei PIDs zugrunde. Darüber hinaus kann ihre Entwicklung durch die Zusammensetzung der Mikrobiota beeinflusst werden, die Stoffwechsel- und Immunfunktionen des Wirts prägt und durch viele Umweltfaktoren modifiziert werden kann. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde ein besonderer Schwerpunkt auf die Aufklärung der genomischen Mutationen gelegt, die PIDs verursachen. Dies führte zu einem Ausbruch genetischer Diagnosen, da die Zahl der bekannten monogenen Ursachen von PIDs von etwa 200 im Jahr 2010 auf mehr als 310 im Jahr 2017 anstieg. Diese genomischen Ansätze zeigten, dass: 1) ein bestimmter monogener Defekt zu sehr unterschiedlichen klinischen Präsentationen führen kann, was das ursprüngliche Konzept widerlegt, dass ein monogener Defekt mit spezifischen klinischen Manifestationen verbunden ist; und 2) die Zahl der Fälle von autosomal dominanten genetischen Defekten hat zugenommen, mit manchmal einer teilweisen klinischen Penetranz, so dass einige Verwandte, die die ursächliche genetische Variante tragen, asymptomatisch bleiben. Daher ist der Beginn und das Auftreten von Autoimmun- und Entzündungserkrankungen bei PIDs höchst unvorhersehbar.

PIDs mit Autoimmunität/Entzündung erfordern in der Regel lebenslange symptomatische Behandlungen, einschließlich umfassender Immunsuppression oder Immuntherapien. Langfristig können solche Behandlungen erhebliche Nebenwirkungen oder eine geringe Wirksamkeit haben und sie führen zu hohen Belastungskosten. Es ist daher entscheidend, PIDs so früh wie möglich zu diagnostizieren, um die effizienteste Therapie auszuwählen, die nicht nur auf klinischen Merkmalen basiert, wie es heute der Fall ist, sondern um die zugrunde liegende molekulare Ursache der Immundysregulation einzubeziehen.

Das zentrale Ziel dieses Projekts ist es, den sehr variablen Verlauf monogener Autoimmun- und Entzündungserkrankungen zu erklären und prädiktive Biomarker zu definieren, um Patienten zu stratifizieren und therapeutische Entscheidungen zu optimieren.