Oppfatning av et diagnose-, prognose- og terapeutisk beslutningsverktøy for pasienter med autoimmunitet og betennelse (ATRACTion)

Primære immundefekter (PID) er en gruppe monogene sykdommer relatert til utviklingsmessig eller funksjonell dysfunksjon av en eller flere immuncelletyper. Individuelt er det sjeldne enheter, men til sammen grupperer de flere tusen pasienter.

Omtrent 500 000 pasienter lider av PID over hele verden, noe som gjør behandlingen deres til et ekte helsevesen. I følge European Society for Immunodeficiency (ESID) er aldersgruppen der PID-er oftest diagnostiseres under 19 år (62 %)1. PID-er forårsaker mottakelighet for alvorlige og livstruende infeksjoner av vanlige patogener, men de disponerer også for kreft og kan i utgangspunktet manifestere seg som autoimmune og inflammatoriske sykdommer.

Flere mekanismer ligger til grunn for utviklingen av autoimmunitet/betennelse i PID. Videre kan deres utvikling påvirkes av sammensetningen av mikrobiotaen, som former vertens metabolske og immunfunksjoner og kan modifiseres av mange miljøfaktorer. I de siste to tiårene ble det lagt spesiell vekt på å belyse de genomiske mutasjonene som forårsaker PID-er. Dette førte til et utbrudd av genetisk diagnose da antallet kjente monogene årsaker til PID steg fra rundt 200 i 2010 til mer enn 310 i 2017. Disse genomiske tilnærmingene avslørte at: 1) en gitt monogen defekt kan føre til svært ulike kliniske presentasjoner, og motbeviser det opprinnelige konseptet om at en monogen defekt er assosiert med spesifikke kliniske manifestasjoner; og 2) antall tilfeller av autosomalt dominerende genetiske mangler har økt, med noen ganger en delvis klinisk penetrans slik at noen slektninger som bærer den kausale genetiske varianten forblir asymptomatiske. Derfor er utbruddet og presentasjonen av autoimmune og inflammatoriske sykdommer i PID svært uforutsigbar.

PID-er med autoimmunitet/betennelse krever vanligvis livslang symptomatisk behandling inkludert bred immunsuppresjon eller immunterapi. På lang sikt kan slike behandlinger ha viktige bivirkninger eller dårlig effekt, og de resulterer i høye belastningskostnader. Det er derfor avgjørende å diagnostisere PID-er så tidlig som mulig for å velge den mest effektive terapien basert ikke bare på kliniske trekk slik den er i dag, men for å inkludere den underliggende molekylære årsaken til immundysregulering.

Det sentrale målet med dette prosjektet er å forklare det svært varierende resultatet av monogene autoimmune og inflammatoriske sykdommer og å definere prediktive biomarkører for å stratifisere pasienter og for å optimalisere terapeutiske valg.