Une étude de HMPL-295S1 chez des patients atteints de tumeurs solides malignes avancées

Critère d'intégration:

Toutes les conditions suivantes doivent être remplies pour l'inscription :

1. Avoir bien compris cette étude et être volontaire pour signer le formulaire de consentement éclairé ;
2. Âgé de 18 à 75 ans (inclus) ;
3. Patients atteints de tumeurs solides malignes avancées confirmées par histopathologie ou cytologie qui ont un échec de la norme de soins ou ne peuvent pas tolérer la norme de soins, ou ne peuvent pas obtenir la norme de soins pour diverses raisons, ou n'ont aucune norme de soins (indépendamment de la chirurgie précédente);
4. Avoir au moins une lésion mesurable (conformément aux critères RECIST 1.1) ; remarque : la lésion préalablement irradiée ne peut être considérée comme cible, sauf si une évolution non équivoque de la maladie est mise en évidence radiologiquement après radiothérapie ;
5. Score de l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) des États-Unis ≤ 1 ;
6. Espérance de vie ≥ 12 semaines selon le jugement de l'investigateur ;

7. Avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate (pas de transfusion de sang total, de composants sanguins, de produits sanguins, pas d'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou d'autre stimulateur hématopoïétique ou médicament pour la correction dans les deux semaines précédant le prélèvement sanguin) :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5×109/L ;
   • HGB≥90 g/L ;
   • Numération plaquettaire ≥ 100×109/L ;
   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) [l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) doivent être normales, la bilirubine totale sérique doit être ≤ 3 × LSN chez les patients atteints de la maladie de Gilbert] ;
   • ALT et/ou AST sériques ≤ 2,5 × LSN chez les patients sans métastases hépatiques (ALT et AST ≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques) ;
   • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (calculée selon la formule de Cockcroft-Gault, voir Annexe 11) ;
   • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 LSN.
8. Un homme en âge de procréer et son partenaire hétérosexuel en âge de procréer doivent s'engager à utiliser des méthodes contraceptives efficaces à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose ; toute femme en âge de procréer (y compris celles qui ont subi une ligature des trompes) doit subir un test de grossesse sérique ou urinaire et le résultat est négatif dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; et elle doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces, par exemple, une méthode contraceptive à double barrière, un dispositif intra-utérin, etc., à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Femme ménopausée (âge > 50 ans et ménopause depuis 1 an ou plus, en l'absence d'autres raisons biologiques ou physiologiques) et la femme subissant une opération de stérilisation irréversible (y compris l'hystérectomie, l'ovariectomie bilatérale ou la salpingectomie bilatérale, mais à l'exclusion de la ligature des trompes) qui est considérée comme infertile, ne sera pas limité par cette condition.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne peuvent pas participer à cette étude si l'une des conditions suivantes est remplie :

  1. Traitement antitumoral antérieur répondant à l'un des critères suivants :

     1. Traitement antérieur avec un inhibiteur de ERK et ayant PD ;
     2. Recevoir une thérapie antitumorale systématique approuvée dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris une chimiothérapie, une thérapie ciblée, une immunothérapie, une biothérapie, etc. (élution pendant deux semaines pour une hormonothérapie ou un traitement avec la médecine traditionnelle chinoise et un médicament breveté chinois avec une indication antitumorale claire) ;
     3. Pendant la période de traitement d'une autre étude clinique interventionnelle (y compris un petit médicament chimique moléculaire et un anticorps macromoléculaire) dans les 4 semaines précédant la première dose. Les patients peuvent être inscrits à cette étude s'ils sont impliqués dans une étude clinique non interventionnelle (par exemple, une étude épidémiologique) ; et peuvent également être inscrits s'ils restent dans la période de suivi de survie d'une étude clinique interventionnelle.
     4. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie radicale (à l'exception de la radiothérapie palliative pour les métastases osseuses) dans les 4 semaines précédant la première dose.
  2. Toxicité associée à une thérapie antitumorale antérieure (y compris chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée et immunothérapie) non récupérée à ≤ CTCAE grade 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique. La neurotoxicité périphérique doit être récupérée à un grade ≤ CTCAE 2 chez les patients qui ont été préalablement traités avec du platine ;
  3. Patients atteints d'une tumeur maligne du système nerveux central (SNC) ou d'une tumeur solide maligne avec métastase connue du SNC ;
  4. Combiné avec une autre tumeur maligne ou ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le dépistage de l'étude (à l'exclusion du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome papillaire de la thyroïde ayant été traité de manière appropriée ou radicalement réséqué carcinome cervical in situ et carcinome canalaire in situ);

  5. Antécédents connus de maladie hépatique cliniquement significative, y compris hépatite virale ou autre, à l'exception des patients suivants :

     • Les patients positifs pour l'AgHBs peuvent être recrutés si le test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) est négatif. L'investigateur peut fournir une thérapie antivirale préventive ou thérapeutique basée sur l'état du patient et les routines de diagnostic pendant le traitement de l'étude ;
     • Les patients avec des anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C (VHC) peuvent être inscrits si le test PCR de l'ARN du VHC est négatif.
  6. Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH);
  7. Présence d'une infection bactérienne, fongique ou virale active nécessitant un traitement systématique dans la semaine précédant la première dose ;
  8. Utilisation d'un puissant inducteur du CYP3A dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue, 3 semaines nécessaires pour le millepertuis) avant la première dose, voir (Annexe 5) ;
  9. Utilisation de CYP3A, inhibiteur puissant de la P-gp ou substrat sensible de la P-gp, BCRP, MATE 2-K, CYP3A, CYP2C8/OATP1B1 et CYP2D6/CYP3A pendant une semaine ou trois demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose, ce critère d'exclusion sera ajusté en fonction de la dose réelle d'HMPL-295S1 et de la concentration plasmatique déterminée au cours de l'étude clinique (voir Annexe 5) ;

  10. Répondre à l'un des critères suivants pour l'examen cardiaque :

      • Syndrome du QT long héréditaire ou QTcF>480 msec (la formule est présentée à l'annexe 10), ou prise actuelle de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou entraîner une arythmie en torsade de pointe (annexe 6) ;
      • Arythmie grave ou anomalie de la conduction nécessitant une intervention clinique ;
      • Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus aigu du myocarde, l'angine de poitrine instable, le pontage aortocoronarien, la New York Heart Association (NYHA, voir annexe 9) a évalué l'insuffisance cardiaque congestive de grade III/IV, ventriculaire gauche fraction d'éjection (FEVG)
  11. Femmes enceintes ou allaitantes;
  12. Avoir de multiples facteurs affectant l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments oraux, par exemple, incapacité à avaler, vomissements fréquents, diarrhée chronique, etc. ;
  13. Rétinopathie connue ou antérieure ;
  14. Toute autre maladie, anomalie métabolique, anomalie de l'examen physique ou anomalie cliniquement significative de l'examen de laboratoire, une maladie ou un état pouvant affecter l'observance du patient ou fournissant une raison de suspecter que le patient n'est pas apte à utiliser le médicament à l'étude, ou affectera l'interprétation du résultats de l'étude, ou exposent le patient à un risque élevé, selon le jugement de l'investigateur.