Um estudo de HMPL-295S1 em pacientes com tumores sólidos malignos avançados

Critério de inclusão:

Todas as seguintes condições devem ser atendidas para inscrição:

1. Tendo entendido este estudo adequadamente e sendo voluntário para assinar o termo de consentimento informado;
2. 18~75 anos (inclusive);
3. Pacientes com tumores sólidos malignos avançados confirmados histopatologicamente ou citologicamente que falham no padrão de atendimento ou não toleram o padrão de atendimento, ou não conseguem obter o padrão de atendimento por várias razões, ou não têm padrão de atendimento (independentemente de cirurgia anterior);
4. Ter pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com os critérios RECIST 1.1); nota: a lesão previamente irradiada não pode ser considerada como lesão-alvo, a menos que seja demonstrada progressão inequívoca da doença em evidência radiológica após a radioterapia;
5. Pontuação do estado de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste dos Estados Unidos (ECOG) ≤ 1;
6. Expectativa de vida ≥12 semanas com base no julgamento do investigador;

7. Com medula óssea, função hepática e renal adequadas (sem transfusão de sangue total, hemocomponentes, hemoderivados, sem uso de fator estimulador de colônias de granulócitos ou outro estimulador hematopoiético ou medicamento para correção dentro de duas semanas antes da coleta de sangue):

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L;
   • HGB≥90 g/L;
   • Contagem de plaquetas ≥ 100×109/L;
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) [alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) precisam ser normais, bilirrubina total sérica precisa ser ≤3 × LSN em pacientes com doença de Gilbert];
   • ALT e/ou AST séricas ≤2,5 × LSN nos pacientes sem metástase hepática (ALT e AST ≤5 × LSN para aqueles com metástase hepática);
   • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apêndice 11);
   • Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 LSN.
8. Um homem com potencial para engravidar e sua parceira heterossexual em idade reprodutiva devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde a assinatura do termo de consentimento informado até 90 dias após a última dose; qualquer mulher com potencial para engravidar (incluindo aquelas que receberam laqueadura tubária) deve receber teste de gravidez de soro ou urina e o resultado for negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo; e ela deve concordar em usar métodos contraceptivos eficazes, por exemplo, método anticoncepcional de dupla barreira, dispositivo intrauterino, etc., desde a assinatura do formulário de consentimento informado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Mulher na pós-menopausa (idade > 50 anos e menopausa por 1 ano ou mais, na ausência de outras razões biológicas ou fisiológicas) e a mulher submetida a operação de esterilização irreversível (incluindo histerectomia, ovariectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas excluindo laqueadura tubária) que é considerada como infértil, não será restringido por esta condição.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não podem participar deste estudo se qualquer uma das seguintes condições for atendida:

  1. Terapia antitumoral anterior reunindo qualquer um dos seguintes:

     1. Tratamento prévio com inibidor de ERK e presença de DP;
     2. Receber terapia antitumoral sistemática aprovada dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, bioterapia, etc. (eluição por duas semanas para terapia hormonal ou tratamento com medicina tradicional chinesa e medicamento patenteado chinês com indicação antitumoral clara);
     3. No período de tratamento de outro estudo clínico intervencional (incluindo droga química molecular pequena e anticorpo macromolecular) dentro de 4 semanas antes da primeira dose. Os pacientes podem ser incluídos neste estudo se estiverem envolvidos em um estudo clínico não intervencional (por exemplo, estudo epidemiológico); e também podem ser inscritos se permanecerem no período de acompanhamento de sobrevivência de um estudo clínico intervencional.
     4. Ter recebido cirurgia de grande porte ou radioterapia radical (exceto para radioterapia paliativa para metástase óssea) dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
  2. Toxicidade associada à terapia antitumoral anterior (incluindo cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada e imunoterapia) não recuperou para ≤ CTCAE grau 1, exceto para alopecia e neuropatia periférica. A neurotoxicidade periférica precisa ser recuperada para ≤ CTCAE grau 2 nos pacientes que foram previamente tratados com platina;
  3. Pacientes com tumor maligno do sistema nervoso central (SNC) ou tumor sólido maligno com metástase conhecida do SNC;
  4. Combinado com outro tumor maligno ou com história de outro tumor maligno dentro de 2 anos antes da triagem do estudo (não incluindo carcinoma de células basais ou escamosas da pele, câncer de pele não melanoma, carcinoma papilar da tireoide que foram tratados adequadamente ou ressecados radicalmente carcinoma cervical in situ e carcinoma ductal in situ);

  5. História conhecida de doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral ou outra, exceto os seguintes pacientes:

     • Pacientes positivos para HBsAg podem ser inscritos se o teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do DNA do vírus da hepatite B (HBV) for negativo. O investigador pode fornecer terapia antiviral preventiva ou terapêutica com base na condição do paciente e nas rotinas de diagnóstico durante o tratamento do estudo;
     • Pacientes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) podem ser inscritos se o teste de PCR do RNA do HCV for negativo.
  6. Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
  7. Presença de infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa requerendo tratamento sistemático até uma semana antes da primeira dose;
  8. Uso do indutor potente do CYP3A dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo, são necessárias 3 semanas para a erva de São João) antes da primeira dose, consulte (Apêndice 5);
  9. Uso de CYP3A, inibidor potente da gp-P ou substrato sensível de gp-P, BCRP, MATE 2-K, CYP3A, CYP2C8/OATP1B1 e CYP2D6/CYP3A dentro de uma semana ou três meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose, este critério de exclusão será ajustado de acordo com a dose real de HMPL-295S1 e concentração plasmática determinada durante o estudo clínico (ver Apêndice 5);

  10. Preenchimento de qualquer um dos seguintes critérios para exame cardíaco:

      • Síndrome do QT longo hereditário ou QTcF>480 mseg (a fórmula é vista no Apêndice 10), ou atualmente tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou causar arritmia torsade de pointe (Apêndice 6);
      • Arritmia grave ou anormalidade de condução que requer intervenção clínica;
      • Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo, entre outros, infarto agudo do miocárdio, angina pectoris instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva grau III/IV avaliada pela New York Heart Association (NYHA, consulte o Apêndice 9), fração de ejeção (FEVE)
  11. Mulheres grávidas ou lactantes;
  12. Ter múltiplos fatores que afetam a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas orais, por exemplo, incapacidade de engolir, vômitos frequentes, diarreia crônica, etc.;
  13. Retinopatia atual ou prévia;
  14. Qualquer outra doença, anormalidade metabólica, anormalidade no exame físico ou anormalidade no exame laboratorial clinicamente significativo, uma doença ou estado que possa afetar a adesão do paciente ou fornecer um motivo para suspeitar que o paciente não é adequado para usar o medicamento do estudo ou afetará a interpretação do resultados do estudo, ou colocar o paciente em alto risco, de acordo com o julgamento do investigador.