Исследование HMPL-295S1 у пациентов с прогрессирующими злокачественными солидными опухолями

Критерии включения:

Для зачисления должны быть соблюдены все следующие условия:

1. Адекватно разобравшись в этом исследовании и добровольно подписав форму информированного согласия;
2. Возраст от 18 до 75 лет (включительно);
3. Пациенты с гистопатологически или цитологически подтвержденными распространенными злокачественными солидными опухолями, у которых отсутствует стандартная помощь или они не могут переносить стандартную помощь, или не могут получить стандартную помощь по различным причинам, или не имеют стандарта лечения (независимо от предшествующей операции);
4. Наличие хотя бы одного измеримого поражения (в соответствии с критериями RECIST 1.1); примечание: ранее облученное поражение не может считаться целевым поражением, если рентгенологические данные после лучевой терапии не показывают однозначного прогрессирования заболевания;
5. Восточная кооперативная онкологическая группа США (ECOG) Результат оценки статуса ≤ 1;
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель по заключению исследователя;

7. При адекватной функции костного мозга, печени и почек (не переливать цельную кровь, компоненты крови, препараты крови, не применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или другой стимулятор кроветворения или препарат для коррекции в течение двух недель до забора крови):

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л;
   • HGB≥90 г/л;
   • Количество тромбоцитов ≥ 100×109/л;
   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) [аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) должны быть нормальными, общий билирубин в сыворотке должен быть ≤3 × ВГН у пациентов с болезнью Жильбера];
   • АЛТ и/или АСТ в сыворотке ≤2,5 × ВГН у пациентов без метастазов в печень (АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень);
   • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, см. Приложение 11);
   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​ВГН.
8. Мужчина детородного возраста и его гетеросексуальный партнер детородного возраста должны договориться об использовании эффективных методов контрацепции с момента подписания формы информированного согласия до 90 дней после последней дозы; любая женщина детородного возраста (в том числе перенесшая перевязку маточных труб) должна пройти тест на беременность в сыворотке или моче, и результат будет отрицательным в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата; и она должна дать согласие на использование эффективных методов контрацепции, например, метод двойной барьерной контрацепции, внутриматочную спираль и т. д., с момента подписания формы информированного согласия до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Женщина в постменопаузе (возраст > 50 лет и менопауза в течение 1 года или старше, при отсутствии других биологических или физиологических причин) и женщина, перенесшая необратимую стерилизационную операцию (включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю сальпингэктомию, но исключающую перевязку маточных труб), которые расцениваются как как бесплодный, не будет ограничен этим условием.

Критерий исключения:

• Пациенты не могут участвовать в этом исследовании, если выполняется любое из следующих условий:

  1. Предыдущая противоопухолевая терапия, отвечающая любому из следующего:

     1. Предшествующее лечение ингибитором ERK и наличие болезни Паркинсона;
     2. Получение одобренной систематической противоопухолевой терапии в течение 4 недель до первой дозы, включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию, биотерапию и т. д. (элюирование в течение двух недель для гормонотерапии или лечения традиционной китайской медициной и китайским патентованным препаратом с четкими противоопухолевыми показаниями);
     3. В период лечения другими интервенционными клиническими исследованиями (включая низкомолекулярные химические препараты и макромолекулярные антитела) в течение 4 недель до первой дозы. Пациенты могут быть включены в это исследование, если они участвуют в неинтервенционном клиническом исследовании (например, в эпидемиологическом исследовании); и также могут быть зачислены, если они остаются в периоде наблюдения за выживаемостью одного интервенционного клинического исследования.
     4. Проведенное серьезное хирургическое вмешательство или радикальная лучевая терапия (за исключением паллиативной лучевой терапии при метастазах в кости) в течение 4 недель до первой дозы.
  2. Токсичность, связанная с предшествующей противоопухолевой терапией (включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию и иммунотерапию), не восстановилась до ≤ CTCAE степени 1, за исключением алопеции и периферической нейропатии. Периферическую нейротоксичность необходимо восстановить до ≤ CTCAE степени 2 у пациентов, ранее получавших лечение платиной;
  3. Пациенты со злокачественной опухолью центральной нервной системы (ЦНС) или злокачественной солидной опухолью с известными метастазами в ЦНС;
  4. В сочетании с другой злокачественной опухолью или наличием в анамнезе другой злокачественной опухоли в течение 2 лет до скрининга исследования (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, немеланомного рака кожи, папиллярного рака щитовидной железы, которые были соответствующим образом пролечены или радикально резецированы). карциному шейки матки in situ и карциному протоков in situ);

  5. Клинически значимое заболевание печени, включая вирусный или другой гепатит, в анамнезе, за исключением следующих пациентов:

     • HBsAg-положительные пациенты могут быть зачислены, если результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) ДНК вируса гепатита В (ВГВ) отрицательный. Исследователь может назначить профилактическую или терапевтическую противовирусную терапию в зависимости от состояния пациента и диагностических процедур во время исследуемого лечения;
     • Пациенты с положительными антителами к вирусу гепатита С (ВГС) могут быть зачислены, если ПЦР-тест на РНК ВГС дал отрицательный результат.
  6. Больные, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
  7. Наличие активной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, требующей систематического лечения в течение одной недели до первой дозы;
  8. Использование мощного индуктора CYP3A в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше, для зверобоя требуется 3 недели) до первой дозы, см. (Приложение 5);
  9. Использование мощного ингибитора CYP3A, P-gp или чувствительного субстрата P-gp, BCRP, MATE 2-K, CYP3A, CYP2C8/OATP1B1 и CYP2D6/CYP3A в течение одной недели или трех периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первого дозы, этот критерий исключения будет скорректирован в соответствии с фактической дозой HMPL-295S1 и определенной концентрацией в плазме во время клинического исследования (см. Приложение 5);

  10. Соответствие любому из следующих критериев кардиологического обследования:

      • Наследственный синдром удлиненного интервала QT или QTcF>480 мс (формула приведена в Приложении 10), или прием в настоящее время препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT или приводят к аритмии типа torsade de pointe (приложение 6);
      • Серьезная аритмия или нарушение проводимости, требующее клинического вмешательства;
      • Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA, см. Приложение 9) оценила застойную сердечную недостаточность III/IV степени, левожелудочковую фракция выброса (ФВЛЖ)
  11. Беременные или кормящие женщины;
  12. Наличие множества факторов, влияющих на всасывание, распределение, метаболизм или выведение пероральных препаратов, например, неспособность глотать, частая рвота, хроническая диарея и т. д.;
  13. Известная в настоящее время или предшествующая ретинопатия;
  14. Любое другое заболевание, метаболическая аномалия, аномалия физикального обследования или клинически значимая аномалия лабораторного исследования, одно заболевание или состояние, которое может повлиять на соблюдение пациентом режима лечения или дает основания подозревать, что пациент не подходит для применения исследуемого препарата, или может повлиять на интерпретацию результатов исследования. результаты исследования, либо подвергнуть пациента высокому риску, по мнению исследователя.