En studie av HMPL-295S1 hos patienter med avancerade maligna solida tumörer

Inklusionskriterier:

Alla följande villkor måste vara uppfyllda för registrering:

1. Efter att ha förstått denna studie på ett adekvat sätt och varit frivillig att underteckna formuläret för informerat samtycke;
2. Åldern 18~75 år (inklusive);
3. Patienter med histopatologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade maligna solida tumörer som har bristande standardvård eller inte kan tolerera standardvård, eller inte kan få standardvård av olika anledningar, eller som inte har någon standardvård (oavsett tidigare operation);
4. Att ha minst en mätbar lesion (i enlighet med RECIST 1.1-kriterierna); notera: lesionen som tidigare bestrålats kan inte betraktas som målskada, såvida inte en otvetydig sjukdomsprogression visas i radiologiska bevis efter strålbehandling;
5. United States Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoäng ≤ 1;
6. Förväntad livslängd ≥12 veckor baserat på utredarens bedömning;

7. Att ha adekvat benmärgs-, lever- och njurfunktion (ingen transfusion av helblod, blodkomponenter, blodprodukter, ingen användning av granulocytkolonistimulerande faktor eller annan hematopoetisk stimulator eller läkemedel för korrigering inom två veckor före blodinsamling):

   • Absolut neutrofilantal ≥1,5×109/L;
   • HGB≥90 g/L;
   • Trombocytantal ≥ 100×109/L;
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) [alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) måste vara normala, total serumbilirubin måste vara ≤3 × ULN hos patienter med Gilberts sjukdom];
   • Serum ALT och/eller ASAT ≤2,5 × ULN hos patienter utan levermetastaser (ALAT och ASAT ≤5 ×ULN för de med levermetastaser);
   • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min (beräknat enligt Cockcroft-Gaults formel, se bilaga 11);
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 ​​och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ULN.
8. En man i fertil ålder och hans heterosexuella partner i fertil ålder måste komma överens om att använda effektiva preventivmetoder från undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen; alla kvinnor i fertil ålder (inklusive de som har fått tubal ligering) måste få serum- eller uringraviditetstest och resultatet är negativt inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; och hon måste gå med på att använda effektiva preventivmetoder, t.ex. preventivmetod med dubbla barriärer, intrauterin enhet, etc., från underskrift av formuläret för informerat samtycke till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Postmenopausal kvinna (ålder > 50 år och klimakteriet i 1 år eller äldre, i avsaknad av andra biologiska eller fysiologiska skäl) och kvinnan som genomgår irreversibel steriliseringsoperation (inklusive hysterektomi, bilateral ovariektomi eller bilateral salpingektomi, men exklusive tubal ligering) som anses som infertil, kommer inte att begränsas av detta tillstånd.

Exklusions kriterier:

• Patienterna kan inte delta i denna studie om något av följande villkor är uppfyllt:

  1. Tidigare antitumörbehandling som uppfyller något av följande:

     1. Tidigare behandling med en ERK-hämmare och med PD;
     2. Få godkänd systematisk antitumörbehandling inom 4 veckor före den första dosen, inklusive kemoterapi, riktad terapi, immunterapi, bioterapi etc. (eluering i två veckor för hormonbehandling eller behandling med traditionell kinesisk medicin och kinesiskt patentläkemedel med tydlig antitumörindikation);
     3. Under behandlingsperioden för annan interventionell klinisk studie (inklusive småmolekylärt kemiskt läkemedel och makromolekylär antikropp) inom 4 veckor före den första dosen. Patienter kan inkluderas i denna studie om de är involverade i icke-interventionell klinisk studie (t.ex. epidemiologisk studie); och kan också registreras om de stannar i överlevnadsuppföljningsperioden för en interventionell klinisk studie.
     4. Efter att ha genomgått en större operation eller radikal strålbehandling (förutom palliativ strålbehandling för benmetastaser) inom 4 veckor före den första dosen.
  2. Toxicitet associerad med tidigare antitumörbehandling (inklusive kirurgi, kemoterapi, strålbehandling, riktad terapi och immunterapi) återställdes inte till ≤ CTCAE grad 1, förutom alopeci och perifer neuropati. Den perifera neurotoxiciteten måste återställas till ≤ CTCAE grad 2 hos patienter som tidigare har behandlats med platina;
  3. Patienter med malign tumör i centrala nervsystemet (CNS) eller malign solid tumör med känd CNS-metastasering;
  4. Kombinerad med annan maligna tumör eller med en historia av annan maligna tumör inom 2 år före studiescreening (exklusive basal- eller skivepitelcancer i hud, icke-melanom hudcancer, papillärt sköldkörtelkarcinom som har behandlats på lämpligt sätt eller radikalt resekerats cervical carcinoma in situ och ductal carcinoma in situ);

  5. Känd historia av kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, förutom följande patienter:

     • HBsAg-positiva patienter kan registreras om polymeraskedjereaktion (PCR)-testet av hepatit B-virus (HBV) DNA är negativt. Utredaren kan tillhandahålla förebyggande eller terapeutisk antiviral terapi baserat på patientens tillstånd och diagnostiska rutiner under studiebehandlingen;
     • Patienter med positiv antikropp mot hepatit C-virus (HCV) kan registreras om PCR-testet av HCV-RNA är negativt.
  6. Patienter infekterade av humant immunbristvirus (HIV);
  7. Förekomst av aktiv bakteriell, svamp- eller virusinfektion som kräver systematisk behandling inom en vecka före den första dosen;
  8. Användning av potent CYP3A-inducerare inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre, 3 veckor behövs för johannesört) före den första dosen, se (bilaga 5);
  9. Användning av CYP3A, P-gp potent hämmare eller känsligt substrat av P-gp, BCRP, MATE 2-K, CYP3A, CYP2C8/OATP1B1 och CYP2D6/CYP3A inom en vecka eller tre halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dos, kommer detta uteslutningskriterium att justeras i enlighet med den faktiska dosen av HMPL-295S1 och den bestämda plasmakoncentrationen under den kliniska studien (se bilaga 5);

  10. Uppfyller något av följande kriterier för hjärtundersökning:

      • Ärftligt långt QT-syndrom eller QTcF>480 ms (formeln finns i bilaga 10), eller för närvarande tar de läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller leda till torsade de pointe arytmi (bilaga 6);
      • Allvarlig arytmi eller överledningsstörning som kräver klinisk intervention;
      • Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive men inte begränsat till akut hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, kranskärlsbypasstransplantation, New York Heart Association (NYHA, se bilaga 9) utvärderad grad III/IV hjärtsvikt, vänster kammare ejektionsfraktion (LVEF)
  11. Gravida eller ammande kvinnor;
  12. Att ha flera faktorer som påverkar absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av orala läkemedel, t.ex. oförmåga att svälja, frekventa kräkningar, kronisk diarré, etc.;
  13. För närvarande känd eller tidigare retinopati;
  14. Varje annan sjukdom, metabolisk abnormitet, fysisk undersökningsavvikelse eller kliniskt signifikant laboratorieundersökningsavvikelse, en sjukdom eller ett tillstånd som kan påverka patientens följsamhet eller ger anledning att misstänka att patienten inte är lämplig att använda studieläkemedlet, eller kommer att påverka tolkningen av studieresultat, eller föra patienten med en hög risk, enligt utredarens bedömning.