HMPL-295S1 在晚期恶性实体瘤患者中的研究

纳入标准：

报名必须满足以下所有条件：

1. 充分理解本研究并自愿签署知情同意书；
2. 18~75岁（含）；
3. 经组织病理学或细胞学证实的晚期恶性实体瘤患者，治疗失败或不能耐受标准治疗，或因各种原因无法获得标准治疗，或无标准治疗（无论既往手术）；
4. 至少有一个可测量的病变（符合 RECIST 1.1 标准）；注意：先前照射过的病灶不能视为靶病灶，除非放疗后放射学证据显示疾病有明确进展；
5. 美国东部肿瘤合作组织 (ECOG) 体力状况评分 ≤ 1；
6. 根据研究者的判断，预期寿命≥12周；

7. 具有足够的骨髓、肝肾功能（采血前两周内未输全血、成分血、血液制品，未使用粒细胞集落刺激因子或其他造血刺激剂或药物进行矫正）：

   • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
   • HGB≥90克/升；
   • 血小板计数≥100×109/L；
   • 血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）[谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）需正常，吉尔伯特病患者血清总胆红素需≤3×ULN]；
   • 无肝转移患者血清ALT和/或AST≤2.5×ULN（肝转移患者ALT和AST≤5×ULN）；
   • 肌酐清除率≥60mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算，见附录11）；
   • 国际标准化比值 (INR) ≤1.5，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 ULN。
8. 有生育能力的男性及其异性育龄伴侣必须同意从签署知情同意书到最后一次服药后90天使用有效的避孕方法；任何有生育能力的女性（包括已接受输卵管结扎术的女性）必须接受血清或尿液妊娠试验，且结果在研究药物首次给药前 7 天内呈阴性；自签署知情同意书至末次服用研究药物后30天，她必须同意使用有效的避孕方法，例如双重屏障避孕法、宫内节育器等。 绝经后妇女（年龄>50岁且绝经1年以上，无其他生理或生理原因）和接受不可逆绝育手术（包括子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，但不包括输卵管结扎术）的妇女如不育，则不受此条件限制。

排除标准：

• 符合下列条件之一的患者不能参加本研究：

  1. 既往抗肿瘤治疗符合以下任何一项：

     1. 既往接受过 ERK 抑制剂治疗并患有 PD；
     2. 首次给药前4周内接受过经批准的系统性抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等（激素治疗或有明确抗肿瘤适应症的中药、中成药治疗洗脱两周）；
     3. 在首次给药前4周内的其他介入性临床研究（包括小分子化学药物和大分子抗体）治疗期间。 参与非干预性临床研究（如流行病学研究）的患者可纳入本研究；如果他们留在一项介入临床研究的生存随访期内，也可以注册。
     4. 首次给药前4周内接受过大手术或根治性放疗（骨转移姑息性放疗除外）。
  2. 与既往抗肿瘤治疗（包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗）相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 1级，脱发和周围神经病变除外。 既往接受过铂类治疗的患者，周围神经毒性需要恢复至≤CTCAE 2级；
  3. 患有中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤或已知有CNS转移的恶性实体瘤患者；
  4. 合并其他恶性肿瘤或研究筛选前2年内有其他恶性肿瘤病史（不包括已适当治疗或根治性切除的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌、甲状腺乳头状癌）宫颈原位癌和导管原位癌）；

  5. 已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎，但以下患者除外：

     • 如果乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 的聚合酶链反应 (PCR) 检测呈阴性，则可以入组 HBsAg 阳性患者。 研究者可以在研究治疗期间根据患者的病情和诊断程序提供预防性或治疗性抗病毒治疗；
     • 如果 HCV RNA 的 PCR 检测为阴性，则可以入组丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性的患者。
  6. 感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者；
  7. 在第一次给药前一周内存在需要系统治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染；
  8. 在首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准，圣约翰草需要 3 周）内使用 CYP3A 强效诱导剂，参见（附录 5）；
  9. 使用 CYP3A、P-gp 强效抑制剂或 P-gp、BCRP、MATE 2-K、CYP3A、CYP2C8/OATP1B1 和 CYP2D6/CYP3A 在第一个星期或三个半衰期（以较长者为准）之前的敏感底物剂量，本排除标准将根据HMPL-295S1的实际剂量和临床研究期间确定的血药浓度进行调整（见附录5）；

  10. 符合下列心脏检查标准之一者：

      • 遗传性长QT综合征或QTcF>480 msec（公式见附录10），或正在服用已知可延长QT间期或导致尖端扭转型心律失常的药物（附录6）；
      • 需要临床干预的严重心律失常或传导异常；
      • 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括但不限于急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、纽约心脏协会（NYHA，见附录9）评估的III/IV级充血性心力衰竭、左心室射血分数 (LVEF)
  11. 孕妇或哺乳期妇女；
  12. 有多种影响口服药物吸收、分布、代谢或排泄的因素，如吞咽困难、频繁呕吐、慢性腹泻等；
  13. 目前已知或既往有视网膜病变；
  14. 任何其他疾病、代谢异常、体格检查异常或有临床意义的实验室检查异常，可能影响患者依从性或提供理由怀疑患者不适合使用研究药物，或将影响对研究药物的解释的一种疾病或状态根据研究者的判断，研究结果，或给患者带来高风险。