Uno studio di HMPL-295S1 in pazienti con tumori solidi maligni avanzati

Criterio di inclusione:

Per l'iscrizione devono essere soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

1. Avendo compreso adeguatamente questo studio ed essendo volontario nel firmare il modulo di consenso informato;
2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi);
3. Pazienti con tumori solidi maligni avanzati confermati istopatologicamente o citologicamente che hanno fallimento dello standard di cura o non possono tollerare lo standard di cura, o non possono ottenere lo standard di cura per vari motivi, o non hanno standard di cura (indipendentemente dalla precedente chirurgia);
4. Avere almeno una lesione misurabile (secondo i criteri RECIST 1.1); nota: la lesione precedentemente irradiata non può essere considerata come lesione target, a meno che non si dimostri inequivocabile progressione della malattia in evidenza radiologica dopo radioterapia;
5. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) degli Stati Uniti ≤ 1;
6. Aspettativa di vita ≥12 settimane in base al giudizio dello sperimentatore;

7. Avere un'adeguata funzionalità midollare, epatica e renale (nessuna trasfusione di sangue intero, componenti del sangue, emoderivati, nessun uso di fattore stimolante le colonie di granulociti o altro stimolatore ematopoietico o farmaco per la correzione entro due settimane prima della raccolta del sangue):

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×109/L;
   • HGB≥90 g/L;
   • Conta piastrinica ≥ 100×109/L;
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) [alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) devono essere normali, la bilirubina totale sierica deve essere ≤3 × ULN nei pazienti con malattia di Gilbert];
   • ALT sierica e/o AST ≤2,5 × ULN nei pazienti senza metastasi epatiche (ALT e AST ≤5 × ULN per quelli con metastasi epatiche);
   • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault, vedere Appendice 11);
   • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 ULN.
8. Un uomo in età fertile e il suo partner eterosessuale in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci dalla firma del modulo di consenso informato a 90 giorni dopo l'ultima dose; qualsiasi donna in età fertile (comprese quelle che hanno ricevuto la legatura delle tube) deve sottoporsi a test di gravidanza su siero o urina e il risultato è negativo entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; e deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, ad esempio metodo contraccettivo a doppia barriera, dispositivo intrauterino, ecc., dalla firma del modulo di consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Donna in postmenopausa (età > 50 anni e menopausa da 1 anno o superiore, in assenza di altri motivi biologici o fisiologici) e la donna sottoposta a intervento di sterilizzazione irreversibile (incluse isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma esclusa la legatura delle tube) che è considerata in quanto sterile, non sarà limitato da questa condizione.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non possono partecipare a questo studio se è soddisfatta una delle seguenti condizioni:

  1. Precedente terapia antitumorale che soddisfa uno dei seguenti:

     1. Precedente trattamento con un inibitore di ERK e con PD;
     2. Ricezione di terapia antitumorale sistematica approvata entro 4 settimane prima della prima dose, inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, bioterapia, ecc. (eluizione per due settimane per terapia ormonale o trattamento con medicina tradizionale cinese e farmaco brevettato cinese con chiara indicazione antitumorale);
     3. Nel periodo di trattamento di altri studi clinici interventistici (inclusi piccoli farmaci chimici molecolari e anticorpi macromolecolari) entro 4 settimane prima della prima dose. I pazienti possono essere arruolati in questo studio se sono coinvolti in uno studio clinico non interventistico (ad es. studio epidemiologico); e possono anche essere arruolati se rimangono nel periodo di follow-up di sopravvivenza di uno studio clinico interventistico.
     4. Aver ricevuto un intervento chirurgico maggiore o una radioterapia radicale (ad eccezione della radioterapia palliativa per le metastasi ossee) nelle 4 settimane precedenti la prima dose.
  2. Tossicità associata a precedente terapia antitumorale (inclusa chirurgia, chemioterapia, radioterapia, terapia mirata e immunoterapia) non recuperata a ≤ grado CTCAE 1, ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica. La neurotossicità periferica deve essere recuperata a ≤ CTCAE grado 2 nei pazienti che sono stati precedentemente trattati con platino;
  3. Pazienti con tumore maligno del sistema nervoso centrale (SNC) o tumore solido maligno con metastasi note del SNC;
  4. In combinazione con altri tumori maligni o con una storia di altri tumori maligni nei 2 anni precedenti lo screening dello studio (escluso il carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, il carcinoma cutaneo non melanoma, il carcinoma papillare della tiroide che sono stati opportunamente trattati o resecati radicalmente carcinoma cervicale in situ e carcinoma duttale in situ);

  5. Anamnesi nota di malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite virale o di altro tipo, ad eccezione dei seguenti pazienti:

     • I pazienti HBsAg positivi possono essere arruolati se il test della reazione a catena della polimerasi (PCR) del DNA del virus dell'epatite B (HBV) è negativo. Lo sperimentatore può fornire una terapia antivirale preventiva o terapeutica in base alle condizioni del paziente e alle routine diagnostiche durante il trattamento in studio;
     • I pazienti con anticorpi positivi per il virus dell'epatite C (HCV) possono essere arruolati se il test PCR dell'RNA dell'HCV è negativo.
  6. Pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
  7. Presenza di infezione batterica, fungina o virale attiva che richieda un trattamento sistematico entro una settimana prima della prima dose;
  8. Uso di un potente induttore del CYP3A entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia il più lungo, 3 settimane necessarie per l'erba di San Giovanni) prima della prima dose, vedere (Appendice 5);
  9. Uso di CYP3A, potente inibitore della P-gp o substrato sensibile di P-gp, BCRP, MATE 2-K, CYP3A, CYP2C8/OATP1B1 e CYP2D6/CYP3A entro una settimana o tre emivite (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose, questo criterio di esclusione sarà aggiustato in base alla dose effettiva di HMPL-295S1 e alla concentrazione plasmatica determinata durante lo studio clinico (vedere Appendice 5);

  10. Soddisfare uno dei seguenti criteri per l'esame cardiaco:

      • Sindrome ereditaria del QT lungo o QTcF>480 msec (la formula è vista nell'Appendice 10), o attualmente sta assumendo i farmaci che sono noti per prolungare l'intervallo QT o portare ad aritmia da torsione di punta (Appendice 6);
      • Grave aritmia o anormalità della conduzione che richiedono un intervento clinico;
      • Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusi ma non limitati a infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile, innesto di bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia di grado III/IV valutata dalla New York Heart Association (NYHA, vedere Appendice 9), ventricolo sinistro frazione di eiezione (LVEF)
  11. Donne in gravidanza o in allattamento;
  12. Avere molteplici fattori che influenzano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci orali, ad esempio, incapacità di deglutire, vomito frequente, diarrea cronica, ecc.;
  13. Retinopatia attualmente nota o pregressa;
  14. Qualsiasi altra malattia, anomalia metabolica, anomalia dell'esame obiettivo o anomalia clinicamente significativa degli esami di laboratorio, una malattia o uno stato che possa influire sulla compliance del paziente o fornisca un motivo per sospettare che il paziente non sia idoneo a utilizzare il farmaco oggetto dello studio o influenzerà l'interpretazione del risultati dello studio o portare il paziente ad alto rischio, secondo il giudizio dello sperimentatore.