En undersøgelse af HMPL-295S1 hos patienter med avancerede maligne solide tumorer

Inklusionskriterier:

Alle følgende betingelser skal være opfyldt for tilmelding:

1. Efter at have forstået denne undersøgelse tilstrækkeligt og være frivillig til at underskrive den informerede samtykkeformular;
2. Alder 18~75 år (inklusive);
3. Patienter med histopatologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne maligne solide tumorer, som har svigtende standardbehandling eller ikke kan tolerere standardbehandling, eller ikke kan opnå standardbehandling af forskellige årsager, eller som ikke har nogen standardbehandling (uanset tidligere operation);
4. At have mindst én målbar læsion (i overensstemmelse med RECIST 1.1-kriterierne); bemærk: den tidligere bestrålede læsion kan ikke betragtes som mållæsion, medmindre en utvetydig sygdomsprogression er påvist i radiologiske beviser efter strålebehandling;
5. United States Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore ≤ 1;
6. Forventet levetid ≥12 uger baseret på efterforskerens vurdering;

7. At have tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion (ingen transfusion af fuldblod, blodkomponenter, blodprodukter, ingen brug af granulocytkolonistimulerende faktor eller anden hæmatopoietisk stimulator eller lægemiddel til korrektion inden for to uger før blodopsamling):

   • Absolut neutrofiltal ≥1,5×109/L;
   • HGB≥90 g/L;
   • Blodpladeantal ≥ 100×109/L;
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) [alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) skal være normale, total serumbilirubin skal være ≤3 × ULN hos patienter med Gilberts sygdom];
   • Serum ALT og/eller ASAT ≤2,5 × ULN hos patienter uden levermetastase (ALAT og ASAT ≤5 ×ULN for dem med levermetastaser);
   • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gaults formel, se bilag 11);
   • International normaliseret ratio (INR) ≤1,5 ​​og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ULN.
8. En mand i den fødedygtige alder og hans heteroseksuelle partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder fra underskrift af informeret samtykkeformular til 90 dage efter den sidste dosis; enhver kvinde i den fødedygtige alder (inklusive dem, der har modtaget tubal ligering) skal have serum- eller uringraviditetstest, og resultatet er negativt inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; og hun skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder, f.eks. dobbeltbarriere-præventionsmetode, intrauterin enhed osv., fra underskrift af informeret samtykkeformular til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Postmenopausal kvinde (alder > 50 år og overgangsalder i 1 år eller derover, i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager) og kvinden, der får en irreversibel sterilisationsoperation (inklusive hysterektomi, bilateral ovariektomi eller bilateral salpingektomi, men ekskl. tubal ligering) som infertil, vil ikke være begrænset af denne tilstand.

Ekskluderingskriterier:

• Patienterne kan ikke deltage i denne undersøgelse, hvis nogen af ​​følgende betingelser er opfyldt:

  1. Tidligere antitumorterapi opfylder et af følgende:

     1. Tidligere behandling med en ERK-hæmmer og med PD;
     2. Modtagelse af godkendt systematisk antitumorbehandling inden for 4 uger før første dosis, inklusive kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, bioterapi osv. (eluering i to uger for hormonbehandling eller behandling med traditionel kinesisk medicin og kinesisk patentlægemiddel med klar antitumor-indikation);
     3. I behandlingsperioden for andre interventionelle kliniske undersøgelser (inklusive småmolekylært kemisk lægemiddel og makromolekylært antistof) inden for 4 uger før den første dosis. Patienter kan tilmeldes denne undersøgelse, hvis de er involveret i ikke-interventionel klinisk undersøgelse (f.eks. epidemiologisk undersøgelse); og kan også tilmeldes, hvis de forbliver i overlevelsesopfølgningsperioden for en interventionel klinisk undersøgelse.
     4. Efter at have modtaget større operation eller radikal strålebehandling (undtagen palliativ strålebehandling for knoglemetastaser) inden for 4 uger før den første dosis.
  2. Toksicitet forbundet med tidligere antitumorbehandling (inklusive kirurgi, kemoterapi, strålebehandling, målrettet terapi og immunterapi) ikke genvundet til ≤ CTCAE grad 1, bortset fra alopeci og perifer neuropati. Den perifere neurotoksicitet skal genfindes til ≤ CTCAE grad 2 hos patienter, der tidligere er blevet behandlet med platin;
  3. Patienter med malign tumor i centralnervesystemet (CNS) eller ondartet solid tumor med kendt CNS-metastase;
  4. Kombineret med anden ondartet tumor eller med en anamnese med anden ondartet tumor inden for 2 år før undersøgelsesscreening (ikke inklusive basal- eller pladecellekarcinom i hud, non-melanom hudcancer, papillært skjoldbruskkirtelcarcinom, der er blevet passende behandlet eller radikalt resekeret cervikal carcinoma in situ og ductal carcinoma in situ);

  5. Kendt historie med klinisk signifikant leversygdom, inklusive viral eller anden hepatitis, undtagen følgende patienter:

     • HBsAg-positive patienter kan tilmeldes, hvis polymerasekædereaktion (PCR)-testen af ​​hepatitis B-virus (HBV) DNA er negativ. Investigatoren kan yde forebyggende eller terapeutisk antiviral terapi baseret på patientens tilstand og diagnostiske rutiner under undersøgelsesbehandlingen;
     • Patienter med positivt hepatitis C-virus (HCV) antistof kan tilmeldes, hvis PCR-testen af ​​HCV RNA er negativ.
  6. Patienter inficeret med humant immundefektvirus (HIV);
  7. Tilstedeværelse af aktiv bakteriel, svampe- eller virusinfektion, der kræver systematisk behandling inden for en uge før den første dosis;
  8. Brug af CYP3A potent inducer inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere, 3 uger nødvendig for perikon) før den første dosis, se (bilag 5);
  9. Brug af CYP3A, P-gp potent hæmmer eller følsomt substrat af P-gp, BCRP, MATE 2-K, CYP3A, CYP2C8/OATP1B1 og CYP2D6/CYP3A inden for en uge eller tre halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis, vil dette udelukkelseskriterium blive justeret i overensstemmelse med den faktiske dosis af HMPL-295S1 og bestemt plasmakoncentration under den kliniske undersøgelse (se tillæg 5);

  10. Opfylder et af følgende kriterier for hjerteundersøgelse:

      • Arveligt langt QT-syndrom eller QTcF>480 msek (formlen ses i bilag 10), eller i øjeblikket tager de lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet eller føre til torsade de pointe-arytmi (bilag 6);
      • Alvorlig arytmi eller ledningsabnormitet, der kræver klinisk intervention;
      • Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder, men ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, koronararterie-bypasstransplantation, New York Heart Association (NYHA, se bilag 9) evalueret grad III/IV kongestiv hjertesvigt, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF)
  11. Gravide eller ammende kvinder;
  12. At have flere faktorer, der påvirker absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af orale lægemidler, f.eks. manglende evne til at synke, hyppige opkastninger, kronisk diarré, etc.;
  13. Aktuelt kendt eller tidligere retinopati;
  14. Enhver anden sygdom, metabolisk abnormitet, fysisk undersøgelse abnormitet eller klinisk signifikant laboratorieundersøgelse abnormitet, én sygdom eller tilstand, der kan påvirke patientens compliance eller giver en grund til mistanke om, at patienten ikke er egnet til at bruge undersøgelseslægemidlet, eller vil påvirke fortolkningen af undersøgelsesresultater, eller bringe patienten i en høj risiko, ifølge efterforskerens vurdering.