Eine Studie zu HMPL-295S1 bei Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Für die Immatrikulation müssen alle folgenden Bedingungen erfüllt sein:

1. Diese Studie angemessen verstanden haben und freiwillig die Einwilligungserklärung unterschreiben;
2. Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich);
3. Patienten mit histopathologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, bei denen die Standardbehandlung versagt oder die Standardbehandlung nicht toleriert wird oder die die Standardbehandlung aus verschiedenen Gründen nicht erhalten können oder die keine Standardbehandlung haben (unabhängig von früheren Operationen);
4. Mindestens eine messbare Läsion haben (gemäß den RECIST 1.1-Kriterien); Hinweis: Die zuvor bestrahlte Läsion kann nicht als Zielläsion angesehen werden, es sei denn, es zeigt sich ein eindeutiger Krankheitsverlauf nach Strahlentherapie im Röntgenbild;
5. United States Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus-Score ≤ 1;
6. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes;

7. Ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion (keine Transfusion von Vollblut, Blutbestandteilen, Blutprodukten, keine Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren oder anderen hämatopoetischen Stimulatoren oder Medikamenten zur Korrektur innerhalb von zwei Wochen vor der Blutentnahme):

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×109/l;
   • HGB≥90 g/l;
   • Thrombozytenzahl ≥ 100×109/l;
   • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) [Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) müssen normal sein, Serum-Gesamtbilirubin muss ≤ 3 × ULN bei Patienten mit Gilbert-Krankheit sein];
   • Serum-ALT und/oder AST ≤ 2,5 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen (ALT und AST ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen);
   • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anlage 11);
   • International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 ULN.
8. Ein Mann im gebärfähigen Alter und sein heterosexueller Partner im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, wirksame Verhütungsmethoden von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden; jede Frau im gebärfähigen Alter (einschließlich derjenigen, die eine Tubenligatur erhalten haben) muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest erhalten und das Ergebnis negativ ist; und sie muss zustimmen, wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden, z. B. duale Barriere-Verhütungsmethode, Intrauterinpessar usw., von der Unterschrift der Einwilligungserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Postmenopausale Frau (Alter > 50 Jahre und Menopause seit 1 Jahr oder darüber, wenn keine anderen biologischen oder physiologischen Gründe vorliegen) und die Frau, die sich einer irreversiblen Sterilisationsoperation (einschließlich Hysterektomie, bilateraler Ovarektomie oder bilateraler Salpingektomie, aber ohne Tubenligatur) unterzieht, die berücksichtigt wird als unfruchtbar, wird durch diesen Zustand nicht eingeschränkt.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten können nicht an dieser Studie teilnehmen, wenn eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

  1. Frühere Antitumortherapie mit einem der folgenden Kriterien:

     1. Vorherige Behandlung mit einem ERK-Inhibitor und mit PD;
     2. Erhalt einer zugelassenen systematischen Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie, Biotherapie usw. (Elution für zwei Wochen zur Hormontherapie oder Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin und chinesischem Patentarzneimittel mit eindeutiger Antitumor-Indikation);
     3. Im Behandlungszeitraum einer anderen interventionellen klinischen Studie (einschließlich niedermolekularer chemischer Arzneimittel und makromolekularer Antikörper) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis. Patienten können in diese Studie aufgenommen werden, wenn sie an einer nicht-interventionellen klinischen Studie (z. B. epidemiologische Studie) beteiligt sind; und können auch aufgenommen werden, wenn sie in der Überlebens-Follow-up-Periode einer interventionellen klinischen Studie bleiben.
     4. Nach einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer radikalen Strahlentherapie (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
  2. Toxizität im Zusammenhang mit früherer Antitumortherapie (einschließlich Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie und Immuntherapie) hat sich nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 erholt, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie. Die periphere Neurotoxizität muss bei Patienten, die zuvor mit Platin behandelt wurden, auf ≤ CTCAE-Grad 2 wiederhergestellt werden;
  3. Patienten mit bösartigem Tumor des Zentralnervensystems (ZNS) oder bösartigem solidem Tumor mit bekannter ZNS-Metastasierung;
  4. Kombiniert mit einem anderen bösartigen Tumor oder einer Vorgeschichte eines anderen bösartigen Tumors innerhalb von 2 Jahren vor dem Studien-Screening (ausgenommen Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, nicht-melanozytärer Hautkrebs, papilläres Schilddrüsenkarzinom, die angemessen behandelt oder radikal reseziert wurden zervikales Karzinom in situ und duktales Karzinom in situ);

  5. Bekannte Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, mit Ausnahme der folgenden Patienten:

     • HBsAg-positive Patienten können aufgenommen werden, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) der DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) negativ ist. Der Prüfarzt kann basierend auf dem Zustand des Patienten und den diagnostischen Routinen während der Studienbehandlung eine präventive oder therapeutische antivirale Therapie durchführen;
     • Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper können aufgenommen werden, wenn der PCR-Test auf HCV-RNA negativ ist.
  6. Patienten, die mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) infiziert sind;
  7. Vorhandensein einer aktiven Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion, die eine systematische Behandlung innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis erfordert;
  8. Anwendung eines potenten CYP3A-Induktors innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, 3 Wochen für Johanniskraut erforderlich) vor der ersten Dosis, siehe (Anhang 5);
  9. Verwendung von CYP3A, potentem P-gp-Inhibitor oder sensitivem Substrat von P-gp, BCRP, MATE 2-K, CYP3A, CYP2C8/OATP1B1 und CYP2D6/CYP3A innerhalb einer Woche oder drei Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis wird dieses Ausschlusskriterium gemäß der tatsächlichen Dosis von HMPL-295S1 und der während der klinischen Studie ermittelten Plasmakonzentration angepasst (siehe Anhang 5);

  10. Erfüllung eines der folgenden Kriterien für die Herzuntersuchung:

      • Hereditäres langes QT-Syndrom oder QTcF > 480 ms (die Formel ist in Anhang 10 zu sehen) oder derzeitige Einnahme von Medikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder zu Torsade-de-Pointe-Arrhythmie führen (Anhang 6);
      • Schwerwiegende Arrhythmie oder Überleitungsstörung, die eine klinische Intervention erfordert;
      • Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akuten Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, New York Heart Association (NYHA, siehe Anhang 9) bewertete dekompensierte Herzinsuffizienz Grad III/IV, linksventrikulär Auswurffraktion (LVEF)
  11. Schwangere oder stillende Frauen;
  12. Mehrere Faktoren haben, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von oralen Arzneimitteln beeinflussen, z. B. Unfähigkeit zu schlucken, häufiges Erbrechen, chronischer Durchfall usw.;
  13. Derzeit bekannte oder frühere Retinopathie;
  14. Jede andere Krankheit, Stoffwechselanomalie, Anomalie der körperlichen Untersuchung oder klinisch signifikante Anomalie der Laboruntersuchung, eine Krankheit oder ein Zustand, die bzw. der die Compliance des Patienten beeinträchtigen kann oder einen Grund zu der Annahme gibt, dass der Patient für die Verwendung des Studienmedikaments nicht geeignet ist, oder die Interpretation des Studienmedikaments beeinflussen wird Studienergebnisse, oder bringt den Patienten nach Einschätzung des Prüfers einem hohen Risiko aus.